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为解决抗药物抗体（ADA）对治疗性蛋白质药代动力学（PK）影响评估的问题，研究人员基于 avelumab 的七项临床研究数据，开发 Phenomenological 纵向群体 PK-ADA 模型。发现 ADA+ 使清除率增加 8.5%-19.9%，肿瘤类型等影响 ADA 状态转换，为评估 PK 与免疫原性相互作用建立框架。
在生物医药领域，治疗性蛋白质药物的研发与应用一直是热点方向。然而，其免疫原性问题却如同一道难题，始终困扰着科研人员与临床医生。抗药物抗体（anti-drug antibodies，ADA）的产生不仅可能影响药物的药代动力学（pharmacokinetics，PK）特征，改变药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，还可能对药物的疗效和安全性产生复杂影响。例如，ADA 与药物分子结合形成免疫复合物，可能加速药物的清除，降低药物的暴露量，同时某些 ADA 还可能抑制药物与靶点的结合，削弱药物的药理活性。此外，ADA 的检测和分析也面临诸多挑战，如检测方法的半定量特性、不同 IgG 亚型的复杂性等，这些都使得深入理解 ADA 与 PK 之间的相互作用变得困难重重。
在这样的背景下，来自荷兰阿姆斯特尔芬 Occams 公司以及德国默克 KGaA 医疗业务部门等机构的研究人员，针对免疫检查点抑制剂 avelumab（一种人 IgG1 抗程序性死亡配体 1（PD-L1）单克隆抗体）开展了一项具有重要意义的研究。他们的目标是开发一种双向联合 PK-ADA 模型，以建立一个能够定量评估免疫原性对药物 PK 影响的框架，解决现有分析中因 ADA 状态分类方式简单化而导致的信息丢失和偏倚问题。这项研究成果发表在《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，基于来自多个临床研究的 1892 例患者数据，将其分为模型开发集（1513 例）和验证集（379 例）。然后，以先前开发的 avelumab 二室时变清除率群体 PK 模型为基础，结合离散时间 Markov 模型（DTMM）和连续时间 Markov 模型（CTMM）来描述 ADA 状态的转换，并通过将 Markov 模型与 PK 模型相链接，构建联合 PK-ADA 模型。在分析过程中，运用了视觉预测检查（VPC）等方法对模型进行评估和验证。
研究结果
以 ADA 作为清除率时不变或时变协变量的群体 PK 模型
在将 ADA 作为协变量的群体 PK 模型中，ADA+ 状态导致的 avelumab 清除率增加幅度在 8.5%（采用 ADA 状态时变影响清除率的模型）至 19.9%（清除率存在场合间变异性的时不变模型）之间。模拟评估表明 PK 模型的预测性能可接受。
ADA 状态的 Markov 模型
- DTMM：估计基线 ADA+ 状态的概率为 2.12%，ADA? 到 ADA+ 的转换概率为 0.7%，ADA+ 到 ADA? 的转换概率为 25.4%。肿瘤类型是影响 ADA? 到 ADA+ 转换概率的显著协变量，其中 GC/GEJC 患者的转换概率较高。将 DTMM 预测的 ADA+ 状态时程作为协变量纳入 PK 模型，不同肿瘤类型患者的清除率增加幅度存在差异。
- CTMM：除肿瘤类型外，基线 ADA 状态显著影响 ADA? 到 ADA+ 的转换速率常数。与 NSCLC 相比，GC/GEJC 患者的转换速率常数较高，UC、MCC 等患者的转换速率常数较低。
联合 PK-ADA 模型
双向联合 PK-CTMM 模型估计，由于 ADA 导致的清除率最大增加幅度为 15%，且随着 avelumab 浓度的增加，ADA? 到 ADA+ 的转换速率降低幅度可达 37%，半最大降低浓度为 349 μg/mL。外部验证表明模型具有良好的预测能力。
研究结论与讨论
本研究成功开发了一种双向联合 PK-ADA 模型，该模型能够同时评估 ADA 状态对 PK 的影响以及药物暴露对 ADA 状态的作用。研究发现，肿瘤类型和基线 ADA 状态是影响 ADA 状态转换的重要因素，而较高的 avelumab 浓度可能降低 ADA 的产生速率。这一成果为治疗性蛋白质药物的免疫原性评估提供了新的思路和方法，有助于更准确地预测药物在体内的行为，指导临床用药方案的优化，同时也为后续类似药物的研究提供了重要的参考框架。尽管研究中仍存在一些局限性，如对中和抗体的影响评估不足等，但该模型的建立无疑在治疗性蛋白质药物的研发和临床应用中迈出了重要的一步，具有显著的科学意义和临床应用价值。
