综述：紧密连接在炎症性肠病发病机制中的作用：免疫调节与屏障功能障碍

（编辑推荐）本综述系统阐释了肠道紧密连接（TJ）的分子构成与调控机制，及其在炎症性肠病（IBD）中的核心作用。重点揭示了免疫激活（如TNF-α、IFN-γ）、微生物群和JAK/STAT等通路通过破坏TJ完整性导致上皮通透性增加的机制，提出靶向TJ修复是IBD治疗的新策略。

　　

Abstract
Purpose of review
紧密连接（Tight junctions, TJ）作为上皮细胞间选择性通透屏障的核心结构，其功能紊乱与炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）的发病机制密切相关。本综述聚焦TJ分子组成与调控网络，探讨靶向TJ的干预策略在IBD治疗中的转化潜力。

Recent findings
TJ由occludin、claudin家族和ZO蛋白等构成的动态蛋白复合体，通过划分上皮细胞顶膜与基底膜极性，精密调控细胞旁路转运。IBD患者肠道中，促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β）通过激活NF-κB和MAPK通路导致claudin-2表达上调，同时occludin磷酸化水平异常，形成"分子漏洞"。

值得注意的是，肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸）可通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调控TJ蛋白转录。实验数据显示，脆弱拟杆菌定植可使ZO-1表达提升2.3倍，而大肠杆菌ETEC感染则使跨上皮电阻（TER）下降67%。

JAK/STAT通路在TJ动态调节中呈现双重作用：STAT3激活促进黏膜修复，但持续STAT1活化会抑制occludin翻译。临床前研究表明，JAK抑制剂tofacitinib可使结肠炎模型小鼠的claudin-5表达恢复至正常水平82%。

Therapeutic prospects
基于TJ的时空特异性调控，目前研发策略聚焦三大方向：

1. 微生物-免疫轴干预：粪菌移植（FMT）联合IL-22可协同上调claudin-4
2. 细胞因子靶向：抗TNF-α单抗能快速恢复ZO-1膜定位
3. 表观遗传调节：HDAC抑制剂丙戊酸钠可逆转TJ蛋白乙酰化异常

动物实验证实，三维类器官模型显示TJ修复可使荧光素钠通透性降低54±8%，这为个体化治疗提供新工具。当前3项II期临床试验正在评估TJ调节剂在IBD维持治疗中的疗效。