多奈哌齐对不同阶段阿尔茨海默病 APP/PS1 小鼠的疾病修饰作用研究

阿尔茨海默病（AD）治疗需求迫切但有效药物匮乏，动物模型药效预测性不足。研究通过药物撤停法，聚焦 APP/PS1 转基因小鼠不同阶段 β- 淀粉样蛋白（Aβ）相关病理变化，以多奈哌齐为参考药。发现其在 AD 前驱期可延缓病理恶化，晚期则无此效应，为药物筛选提供新思路。

　　尽管阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球重大健康问题，但具有疾病修饰作用的治疗手段仍未明确。利用 AD 动物模型开发治疗药物时，其疗效在临床试验中未必能准确预测。本研究展示了药物撤停法在筛选 AD 修饰化合物中的优势，重点关注 APP/PS1 转基因小鼠不同疾病阶段中 β- 淀粉样蛋白（Aβ）相关病理变化。为评估该方法的有效性，以多奈哌齐（donepezil）作为参考药物，考察其对 AD 的修饰作用。8.4 月龄以上的 APP/PS1 转基因小鼠表现出显著认知功能下降，伴随 Aβ 斑块进行性累积、突触素（synaptophysin）和囊泡乙酰胆碱转运体（vesicular acetylcholine transporter）免疫表达降低。当在 AD 前驱期开始治疗时，多奈哌齐具有疾病修饰作用，可减缓所研究的所有病理标志物的恶化。然而，在 AD 晚期阶段的小鼠组中，这种疾病修饰作用并不明显。