编辑推荐：
本综述聚焦加热烟草产品（HTPs），探讨如何通过桥接研究评估新产品与参考产品的等效性。借鉴食品、药品等领域经验，提出分层桥接方法，以科学验证加速 HTPs 创新，平衡降低风险与提升产品接受度，助力公共卫生效益。
加热烟草产品（HTPs）作为烟草减害的重要方向，其核心在于通过控制加热而非燃烧烟草，减少有害及潜在有害成分（HPHCs）的释放。近十年，HTPs 在多国商业化，但需确保其健康风险低于传统香烟，同时避免吸引非吸烟者或增加吸烟者总消费量。产品创新涉及技术迭代与消费者体验优化，而风险评估涵盖临床前质量、分析和毒性评价、上市前临床研究及上市后监测等环节。
桥接与可比性的定义
- 可比性测试：用于评估两种产品配方（如 HTPs 消耗品中的新烟草混合物或使用相同消耗品的两种设备）的等效性，确保正常使用条件下产生和吸入的气溶胶与参考产品可比，使参考产品的健康声明适用于通过可比性测试的新产品。
- 桥接研究：在参考产品的现有科学证据与新产品或配方的部分评估之间建立联系，即使新产品在技术或设计上有重大变化，只要维持健康声明的关键驱动参数，即可证明现有证据对新产品有效，确保参考产品的科学数据对新产品相关且有效。
HTPs 的桥接与可比性评估
HTPs 通过加热产生气溶胶，相比香烟显著降低 HPHCs 水平。风险评估包括气溶胶的化学和物理表征、体外和体内研究、临床研究以及感知和行为研究等。设计特征可基于类似产品的知识和数据预测测试结果，减少广泛测试需求。例如，加热而非燃烧烟草的设计可消除燃烧过程及燃烧中形成的化学物质，减少气溶胶中的有害成分，因此新变体可能无需完整的气溶胶表征，只需验证无燃烧（如测量 CO、NO、NOx等燃烧相关成分）。理论上，任何证明无燃烧的新产品变体可假定具有相似性能，但需评估消费者行为影响，如产品滥用潜力。
烟草产品可比性法规
- 美国：FDA 有权评估和批准获得改良风险烟草产品（MRTP）授权的烟草产品修改，修改需符合 MRTP 命令，可能需要额外数据或研究支持。FDA 对实质等效性的指导要求新产品与谓词产品在所有产品特性（包括 HPHC 排放和加热源功能）上进行并排的定性和定量比较，若新产品具有相同特性或不同特性但未引发不同公共卫生问题，FDA 将发布实质等效性命令，但该要求不适用于截止日期后推出的 HTPs。
- 欧盟：HTPs 根据欧盟烟草产品指令作为新型烟草产品监管，成员国在实施产品监管方面有一定灵活性，要求新产品上市前 6 个月通知，包括可用科学研究，但未描述产品变更的正式流程。
文献中的 HTP 可比性方法
Schlage 等人（2020）通过 “桥接用例” 比较两种 HTPs 的非临床证据，系统跟踪通过吸烟与疾病关联的因果事件链（CELSD），利用系统生物学和毒理学推断人体研究，发现不同加热技术的 HTPs 在 HPHC 排放、暴露和毒性等方面具有相似的降低效果。Gaca 等人（2022）提出减少产品变体测试的基本原理，建议确定可视为次要变化（测试要求最低）与需要更广泛测试的变化的标准。Goodall 等人（2022）比较不同烟草成分和具有不同温度曲线的类似加热形式的设备的 HTPs，发现目标气溶胶化学性质可比，表明 HTPs 的不同迭代维持了有毒物质排放的大幅减少及与香烟相比的生物活性测量方面的降低。
其他行业产品创新评估方法比较
- 生物类似药：生物疗法是由人类、动物或微生物的活细胞制造或衍生的药物产品，生物类似药基于证明其物理化学和功能特性与先前许可的生物疗法可比的数据获得批准，相似性证明允许简化非临床和临床评估，依赖参考生物制剂的安全性和有效性数据。
- 膳食补充剂：膳食补充剂包括旨在补充饮食的产品，含有维生素、矿物质、草药或植物药等，功能食品或营养保健品具有超出基本营养值的健康益处。欧盟通过欧洲食品安全局（EFSA）监管营养或健康声明，需经科学评估授权，基于一般接受的科学证据的健康声明可在咨询 EFSA 后根据社区允许声明列表直接应用；美国 FDA 将膳食补充剂作为食品监管，无需上市前批准，但会对违规产品采取行动，联邦贸易委员会负责广告的真实性和准确性。
拟议的 HTPs 桥接协议
- 表征：桥接评估的起点是表征新产品，对于 HTPs，关键因素是通过可控加热产生可吸入气溶胶，确保无燃烧和气溶胶一致性，需全面描述产品设计特征，对新产品设计中使用的所有成分和材料进行毒理学评估，并对新特征进行个体风险评估。
- 产品声明或类别的科学证实：HTPs 作为一类产品已在多个市场被确立为传统香烟的合适替代品，第二阶段桥接评估应进行气溶胶化学评估，证明无燃烧和关键 HPHCs（如 WHO-9 列表成分）的减少，以验证气溶胶产生符合 HTP 产品类别的预期减少。WHO-9 列表包括 CO、乙醛、甲醛等优先有毒物质，可用于桥接研究，NO 和 NOx也可用于测试和确认无燃烧。
- 产品使用行为：确定 HTPs 的使用行为，确保消费者使用产品时接触的 HPHCs 少于使用传统产品，需考虑设计变化（如尼古丁水平、气溶胶物理特性、风味或感官属性）对使用模式的影响，进行药代动力学测试、滥用潜力研究和感知与行为研究，验证新产品变体针对当前吸烟者，使用模式与参考产品一致。
- 上市后监测：对新产品进行与参考产品相同的上市后监测。
总结与结论
HTPs 的桥接方法可借鉴膳食补充剂、营养保健品和生物类似药等领域的经验，通过表征、产品声明科学证实、产品使用行为评估和上市后监测，加速产品创新，为否则会继续吸烟的成年人提供可接受的替代品。尽管戒烟是减少吸烟相关健康后果的最佳方式，但许多人发现难以或不愿戒烟，该桥接方法有助于将产品快速推向市场，提升公共卫生效益。
