综述：特殊囊性纤维化人群中Ivacaftor、Tezacaftor、Elexacaftor和Lumacaftor的药代动力学：系统评价

这篇综述系统评价了CFTR调节剂（包括ivacaftor、tezacaftor、elexacaftor和lumacaftor）在特殊囊性纤维化（CF）人群中的药代动力学（PK）特征，重点关注肝损伤、胰腺功能不全、妊娠/哺乳期及儿童患者。通过分析20项研究及监管文件，指出当前剂量调整的挑战，并强调未来需针对严重肝损伤（Child-Pugh C级）和儿童患者开展更多研究以优化治疗方案。

　　

引言

囊性纤维化（CF）是一种由CFTR基因突变引起的常染色体隐性遗传病，导致跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白功能缺陷，引发多器官系统病变。随着CFTR调节剂（如ivacaftor、tezacaftor、elexacaftor和lumacaftor）的开发，患者预后显著改善。然而，特殊CF人群（如肝损伤、胰腺功能不全、妊娠/哺乳期或儿童患者）的药代动力学（PK）特征仍需深入探讨，以优化治疗策略。

研究方法

通过系统检索PubMed和Embase数据库（截至2024年6月20日），纳入20项符合条件的研究，涵盖临床研究、群体PK模型和生理药代动力学（PBPK）分析。研究筛选和数据提取遵循PRISMA指南，重点关注PK参数（如清除率CL、生物利用度F、分布容积V_d）和暴露指标（如AUC、C_max、C_min）。

各药物PK特征

Elexacaftor
作为CFTR校正剂，其溶解度低（0.0192 mg/mL），需与含脂食物同服以提高吸收。主要经CYP3A4/5代谢为活性代谢物M23-elexacaftor，胆汁排泄为主。成人PK数据显示，标准剂量（200 mg/日）下AUC为168 μg·h/mL，儿童（2-5岁）因更高体重调整剂量（mg/kg）导致暴露量增加（AUC达1.63 (μg·h/mL)/mg）。中重度肝损伤患者需谨慎减量。

Ivacaftor
作为CFTR增效剂，其代谢依赖CYP3A4，生成活性代谢物M1-ivacaftor。与lumacaftor联用时，后者强诱导CYP3A4，导致ivacaftor暴露降低80%。胰腺功能不全不影响其PK，而妊娠期数据仅来自个案（婴儿血浆C_mean为0.0014–0.0071 μg/mL）。儿童需更高剂量以抵消CYP3A4高活性。

Lumacaftor
作为校正剂，其PK受肝代谢（CYP3A4/2C8）影响较小，但中重度肝损伤患者需减量25%。儿童（1-2岁）暴露量波动较大（AUC 0.77–3.12 (μg·h/mL)/mg），提示需个体化给药。

Tezacaftor
与ivacaftor或ELX/TEZ/IVA联用，其PK在儿童中较稳定（AUC 0.86–0.96 (μg·h/mL)/mg），但肝损伤患者需监测减量效果。

关键结论

1. 肝损伤患者：轻中度肝损伤（Child-Pugh A/B）无需显著减量，但指南建议保守调整（如ELX/TEZ/IVA减量50%）。
2. 儿童患者：因CYP3A4高活性和体重调整剂量，暴露量常高于成人，需严格监测。
3. 知识缺口：严重肝损伤（Child-Pugh C）、儿童肝病及妊娠期数据缺乏，需未来研究填补。

未来方向

整合临床常规数据，建立基于AUC的贝叶斯剂量预测模型，并探索CYP3A4基因多态性对PK的影响，以推动个体化治疗。