BRCA1/2基因突变携带者与自然绝经年龄及生殖特征分布的关系研究：EMBRACE队列分析

为解决BRCA1/2致病性变异（PVs）是否影响乳腺癌/卵巢癌风险因素（如绝经年龄、初潮年龄、BMI等）的争议，剑桥大学团队基于EMBRACE队列（3046例BRCA1和3264例BRCA2携带者及2857例非携带者），通过加权线性回归和生存分析发现：除BRCA1携带者身高略高（0.5 cm，p=0.003）外，PV状态与自然绝经年龄（ANM）、初潮年龄（AAM）等均无显著关联。该研究为多因素癌症风险预测模型（如BOADICEA）提供了关键数据支持。

　　

论文解读

BRCA1和BRCA2基因的致病性变异（PVs）显著增加女性乳腺癌和卵巢癌风险，但其对生殖和体表特征（如绝经年龄、身高）的影响长期存在争议。既往研究提示BRCA1/2可能通过DNA双链断裂修复（DSB）机制影响卵巢衰老，但样本量小且未校正预防性手术（如RRSO）的干扰。更关键的是，癌症风险预测模型（如BOADICEA）需明确这些风险因素在突变携带者中的分布是否与普通人群不同——这直接关系到模型的准确性。

为解决这些问题，剑桥大学公共卫生与初级保健学院的研究团队利用全国家族性乳腺癌流行病学研究（EMBRACE）队列，系统分析了3046名BRCA1和3264名BRCA2 PV携带者及2857名非携带者的数据。研究发现：BRCA1/2状态与自然绝经年龄（ANM）、初潮年龄（AAM）、月经周期长度或BMI均无显著关联，仅BRCA1携带者平均身高比非携带者高0.5 cm（p=0.003）。这一结论发表于《Breast Cancer Research》，为临床遗传咨询和风险模型优化提供了重要证据。

关键方法
研究采用EMBRACE队列的基线问卷数据，通过加权线性回归（校正出生队列、生育史等）和VGAM包的cens.normal函数（处理右删失数据）分析ANM；身高、BMI等连续变量用线性回归，分类变量（如AAM分组）用多因素logistic回归。权重计算模拟真实人群的癌症发病率，以消除遗传检测导致的抽样偏差。

研究结果

Distribution of age at natural menopause
校正RRSO和癌症诊断的删失效应后，BRCA1/2携带者与非携带者的ANM无差异（BRCA1系数-0.002，95%CI:-0.401~0.397；BRCA2系数-0.172，95%CI:-0.531~0.188）。未校正时BRCA1携带者ANM较低（50.0 vs 50.8岁，p=0.011），但此差异源于BRCA1组更早的RRSO和癌症事件。

Distribution of age at menarche
初潮年龄（AAM）在三组间高度一致（均值12.9~13.0岁），多因素分析未发现显著关联（BRCA1 OR_12-14岁=1.115，p=0.115）。

Height and BMI
BRCA1携带者身高略高（+0.005 m，p=0.003），但BMI无组间差异。作者推测身高差异可能与生长激素通路相关，但需进一步验证。

结论与意义
该研究通过大样本和严谨的统计方法，否定了BRCA1/2 PVs显著影响生殖特征的主流假说。其核心价值在于：

1. 临床实践：支持BOADICEA模型当前假设——癌症风险因素分布与基因型独立，简化了风险预测；
2. 生物学机制：尽管BRCA1/2参与卵巢衰老的DNA修复，但常见PVs未表现出类似罕见LOF变体的绝经年龄效应；
3. 方法学启示：强调RRSO和癌症事件对ANM研究的干扰，未来需结合长期随访和精准手术记录。

局限性包括依赖自我报告数据、非携带者可能不完全代表普通人群等。后续可扩展至其他基因（如PALB2）或结合多组学数据探索身高差异的分子机制。