探索台湾汉族人群血糖性状的基因组与转录组特征及药物重定位研究

本研究针对台湾地区2型糖尿病(T2D)遗传机制不明确的问题，通过整合145,468例社区队列和35,395例医院队列数据，开展全基因组关联分析(GWAS)和转录组关联分析(TWAS)，发现MAEA、PRC1等新基因位点，构建多基因风险评分(PRS)预测糖尿病风险，并筛选出8种潜在降糖药物（如伊马替尼）。该研究为东亚人群血糖调控提供了独特遗传见解，为T2D精准防治提供新策略。

　　

在台湾地区，2型糖尿病(T2D)的患病率十年间激增66%，每10人中就有1人受其困扰。这种代谢疾病如同一个失控的血糖调节器，患者体内胰岛素分泌不足或细胞对胰岛素产生抵抗，导致血糖持续升高，最终引发肾衰竭、心血管疾病等严重并发症。尽管过去研究发现KCNQ1、PAX4等基因与亚洲人群T2D相关，但针对台湾汉族的遗传研究仍存在样本量小、仅关注疾病状态而忽略血糖指标（如HbA_1c和空腹血糖FG）等局限。这就像试图用模糊的地图导航——我们需要更精确的遗传图谱来指导个性化治疗。

为绘制这份"导航图"，台北医学大学和台中荣民总医院的研究团队开展了一项开创性研究。他们整合台湾生物银行(TWB)145,468例社区健康人群和医院35,395例患者的基因组数据，通过"基因组+转录组+临床数据"三维解析，不仅验证了FN3K、MTNR1B等已知基因，还发现MAEA、PRC1等新靶点，并筛选出8种老药新用的降糖候选药物。这项发表于《Journal of Biomedical Science》的研究，首次系统揭示了台湾汉族血糖调控的遗传特征。

研究采用四大关键技术：1) 基于台湾双队列的全基因组关联分析(GWAS)，检测HbA_1c和FG相关变异；2) 利用胰腺组织表达数量性状位点(eQTL)数据开展转录组关联分析(TWAS)；3) 构建多基因风险评分(PRS)预测糖尿病风险；4) 通过iLINCS数据库比对药物扰动基因表达谱，筛选降糖候选药物。

遗传风险位点揭示血糖调控新机制
Meta-GWAS分析发现：

• HbA_1c：5,394个显著变异中，rs113373052位于FN3K基因（影响血红蛋白糖基化）效应最强，且在东西方人群中均被验证。
• FG：5,332个变异中，rs1402837在SPC25基因（纺锤体组装关键蛋白）作用最显著。
• 共享基因：MAEA（红细胞-巨噬细胞黏附基因）过表达可抑制肝脏糖异生，PRC1（细胞分裂调控基因）被证实为T2D易感基因。

转录组层面发现胰腺特异性调控网络
TWAS在胰腺组织中发现：

• HbA_1c：TSACC基因（预测rs11264475调控）关联性最强(p=2.23×10^-71)。
• FG：FOXA2基因（胰岛素转录调控因子）作用最显著(p=2.03×10^-75)。
• 6个基因在GWAS和TWAS中均被验证，包括调控脂肪酸代谢的FADS1和胰岛素分泌相关的GAD2。

通路分析指向胰岛素分泌核心机制
基因组富集分析显示：

• HbA_1c相关基因富集于"胰岛素分泌"(p=1.34×10^-9)和"亚油酸代谢"通路。
• FG基因同样关联胰岛素分泌，还涉及"7q11.23远端拷贝数变异"——该区域通常与发育障碍相关，首次发现可能参与糖代谢。

多基因评分预警糖尿病风险
PRS分析揭示：

• 高PRS人群糖尿病风险增加53%（HbA_1c-PRS）和49%（FG-PRS）。
• PRS还与血脂异常、腰臀比升高、肾功能指标异常显著相关，提示血糖调控与多系统代谢紊乱存在共同遗传基础。

老药新用：8种降糖候选药物
通过基因表达谱反向筛选发现：

• 肿瘤药伊马替尼（慢性髓性白血病治疗药）可保护β细胞功能；
• 免疫抑制剂来氟米特（类风湿关节炎用药）通过抑制S6K1增强胰岛素敏感性；
• 抗抑郁药舍曲林通过5-羟色胺系统增强降糖反应。

这项研究构建了台湾汉族最全面的血糖遗传图谱，其价值体现在三方面：首先，发现MAEA等东亚人群特有靶点，弥补了欧洲主导研究的不足；其次，PRS模型可早期识别高风险人群；最后，老药新用策略加速了糖尿病治疗研发。局限性在于未校正降糖药物影响，且胰腺eQTL数据源自欧洲人群。未来需开展功能实验验证MAEA等新靶点，并通过真实世界数据评估候选药物疗效。

这项研究如同为台湾糖尿病防治点亮了一盏基因导航灯——它不仅揭示了血糖调控的遗传路标，还提供了重塑这些路标的"药物工具"，为东亚人群的精准糖尿病管理开辟了新路径。