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为探究少突胶质细胞谱系细胞（OLCs）在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，多发性硬化 MS 模型）中的炎症作用，研究人员利用 RiboTag 技术进行 RNA 测序。发现 EAE 中 OLCs 免疫相关通路激活，IFN-γ 信号加剧病情，IFN-β 作用有限，为 MS 治疗提供新靶点。
论文解读
在神经系统的复杂网络中，少突胶质细胞谱系细胞（OLCs）曾被认为仅是神经元的 “后勤兵”，负责髓鞘的生成与修复。然而，随着对神经炎症研究的深入，科学家逐渐发现这些细胞可能在免疫调控中扮演更主动的角色。多发性硬化（MS）作为一种致残性的中枢神经系统自身免疫疾病，其核心病理是神经髓鞘的破坏和炎症细胞浸润，但 OLCs 在其中的具体作用机制一直未被完全阐明。传统观点认为 OLCs 主要是炎症反应的被动受害者，但其在炎症微环境中的主动参与程度始终存疑。在此背景下，来自美国爱荷华大学病理系的研究团队开展了一项关键研究，试图揭开 OLCs 在神经炎症中的真实面目，该研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》。
研究背景与目的
MS 影响全球数百万人，其发病机制涉及免疫系统对中枢神经系统的攻击。少突胶质细胞前体细胞（OPCs）和成熟少突胶质细胞（mOLs）作为髓鞘的主要生产者，在 MS 病灶中大量死亡或功能异常。然而，越来越多的证据表明，OLCs 可能不仅是炎症的靶点，还能主动调节免疫反应。例如，OPCs 在炎症环境中会聚集在血管周围，参与血脑屏障的破坏，且在人类 MS 组织和小鼠模型中均检测到 OLCs 表达抗原呈递相关基因。但由于传统技术难以特异性分离 OLCs 并分析其基因表达，这些细胞在炎症中的具体转录特征和功能一直不明确。因此，研究团队利用 RiboTag 技术，旨在特异性捕获 OLCs 的核糖体相关 mRNA，解析其在 EAE（MS 经典动物模型）发病初期的炎症相关转录组变化，明确 OLCs 在神经炎症中的主动作用及分子机制。
关键技术方法
- RiboTag 小鼠模型：通过将 RiboTag 小鼠与 Olig2-Cre 小鼠杂交，使 HA 标记的核糖体蛋白 Rpl22 特异性表达于 OLCs，利用 HA 磁珠分离核糖体相关 mRNA，实现 OLCs 转录组的特异性分析。
- RNA 测序（RNA-Seq）与生物信息学分析：对 EAE 小鼠和对照小鼠脊髓中的 OLCs 进行 RNA-Seq，筛选差异表达基因（DEGs），并通过基因富集分析（GSEA）和基因本体论（GO）分析解析相关通路。
- 基因敲除与功能验证：构建 IFNGR1 和 IFNAR1 条件性敲除小鼠，结合 EAE 模型，通过临床评分、组织病理分析和细胞培养实验，验证 IFN-γ 和 IFN-β 信号在 OLCs 中的作用。
- 细胞培养与流式细胞术：分离培养 OPCs，利用流式细胞术验证基因敲除效率，并检测细胞表面受体表达及分化能力。
研究结果
OLCs 转录组的炎症特征
通过 RiboTag RNA-Seq，研究人员在 EAE 小鼠 OLCs 中鉴定出 1,556 个上调基因和 683 个下调基因。上调基因显著富集于细胞因子信号、干扰素反应和抗原呈递通路，如 H2-Q10、H2-Oa 等主要组织相容性复合体（MHC）分子表达增加；而下调基因则与髓鞘形成（如 Plp1、Mbp）和神经元发育相关。这表明在 EAE 发病初期，OLCs 的转录组已发生显著改变，从 “髓鞘生成模式” 转向 “炎症激活模式”。
IFN-γ 信号的致病性作用
进一步研究发现，OLCs 在 EAE 中高表达 IFN-γ 受体（IFNGR）和 IFN-β 受体（IFNAR）。通过条件性敲除 OLCs 中的 IFNGR1（IFNGR cKO 小鼠），EAE 的临床评分、最大疾病严重程度和累积评分均显著降低，脊髓中炎症细胞浸润和脱髓鞘程度减轻。机制上，IFN-γ 信号通过增强 OLCs 的抗原加工（如 Tap1、B2m）、MHC 分子表达和趋化因子（Ccl2、Ccl7）分泌，促进 T 细胞激活和炎症扩散。
IFN-β 信号的非必需性
与 IFN-γ 不同，敲除 OLCs 中的 IFNAR1（IFNAR cKO 小鼠）对 EAE 的临床进程和病理变化无显著影响。体外实验显示，IFN-β 处理 OPCs 仅诱导少量干扰素刺激基因（如 Irf1、Irf7）表达，且不影响 OPC 的分化或炎症因子分泌，提示 OLCs 内在的 IFN-β 信号在 EAE 中并非关键。
细胞因子对 OPC 分化的调控
研究还发现，IL-4 和 IL-13 可促进 OPC 成熟（MBP 表达增加），而 IL-3 和 IL-21 则抑制这一过程。这表明不同细胞因子通过 OLCs 调控髓鞘修复与炎症平衡，为理解 MS 中复杂的细胞因子网络提供了新视角。
研究结论与意义
本研究通过 RiboTag 技术首次系统揭示了 OLCs 在 EAE 中的炎症转录组特征，证实 OLCs 并非被动受害者，而是通过表达细胞因子、趋化因子和抗原呈递分子，主动参与神经炎症的启动和放大。其中，IFN-γ 信号通过增强 OLCs 的抗原呈递能力和促炎因子分泌，成为 EAE 发病的关键驱动因素，而 IFN-β 信号的作用则较为有限。这些发现修正了传统对 OLCs 功能的认知，提出 “炎症性少突胶质细胞谱系细胞（iOLCs）” 的概念，为 MS 治疗提供了新靶点 —— 靶向 OLCs 中的 IFN-γ 通路或可抑制神经炎症，同时保留髓鞘修复能力。此外，研究还发现多种细胞因子对 OPC 分化的双向调控作用，提示通过调节 OLCs 的细胞因子微环境，可能实现炎症控制与神经修复的双重目标。
该研究不仅深化了对 MS 发病机制的理解，还为开发针对 OLCs 的精准治疗策略奠定了基础，例如设计特异性阻断 IFN-γ-IFNGR 信号的药物，或利用 IL-4/IL-13 等细胞因子促进 OPC 分化。未来研究可进一步探索 OLCs 在 MS 不同阶段的动态作用，以及与其他神经胶质细胞（如星形胶质细胞、小胶质细胞）的互作机制，为全面揭示神经免疫调控网络提供更多线索。
