肠 - 脑轴的特定机制：短链脂肪酸 - 小胶质细胞通路

本综述聚焦 “短链脂肪酸（SCFAs）- 小胶质细胞” 通路，系统梳理其调控机制、在神经系统疾病中的病理意义及治疗潜力。探讨 SCFAs 通过表观遗传、信号通路等影响小胶质细胞功能，涉及阿尔茨海默病、帕金森病等，为肠 - 脑轴研究提供新视角。

　　

肠 - 脑轴新视角：短链脂肪酸与小胶质细胞的互作机制及疾病关联

短链脂肪酸（SCFAs）的代谢与特性

SCFAs 是肠道微生物发酵不可消化碳水化合物产生的含少于 6 个碳原子的脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，三者占比超 95%。其在盲肠和结肠生成，浓度沿肠道纵向递减（盲肠＞近端结肠＞远端结肠），经单羧酸转运蛋白（MCT-1、SMCT1）吸收，少量随粪便排出。乙酸在循环中浓度最高，丙酸和丁酸需经肝脏代谢，三者均可通过血脑屏障（BBB），在脑脊液和脑组织中存在特定浓度分布。

SCFAs 通过激活 G 蛋白偶联受体（GPCRs）如 FFAR2（GPR43）、FFAR3（GPR41）等发挥作用，但 FFAR2/3 在小胶质细胞中的表达存在争议，可能受 SCFAs 浓度变化等因素调控。

小胶质细胞的功能与表型

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，起源于胚胎卵黄囊的髓系造血祖细胞，具有高度动态的分支形态，可作为 “哨兵” 巡逻脑实质，通过表面受体识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），在神经免疫调节中起关键作用。

传统分为促炎和抗炎表型，但最新研究表明其表型是随微环境变化的连续谱。在病理状态下，小胶质细胞活化后形态和功能改变，如胞体增大、吞噬能力增强，其功能异常与多种神经系统疾病相关。

SCFAs 调控小胶质细胞的通路

• 直接作用：SCFAs 通过 BBB 进入脑实质，与小胶质细胞直接作用。例如，放射性标记的 SCFAs 可在脑内定位，荧光原位杂交显示 FFARs 与小胶质细胞共定位，体外实验证实 SCFAs 可调节受损小胶质细胞的功能，减少炎症因子表达。此外，肠道来源的^{13}C - 乙酸可被小胶质细胞代谢，恢复线粒体功能。

• 间接作用：SCFAs 通过作用于外周免疫细胞（如中性粒细胞、单核细胞、Treg 细胞等）间接影响小胶质细胞。例如，丙酸预处理可减少外周 Th17 细胞向 CNS 浸润，降低 IL-17A 水平，从而改善神经炎症；敲除 FFAR2 的小鼠在肠道炎症模型中，小胶质细胞炎症基因表达下调，提示 SCFAs 通过外周免疫细胞调控小胶质细胞。

作用机制

• 组蛋白修饰：SCFAs 抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）活性，如乙酸盐可减少 HDAC2、HDAC5 等的 mRNA 水平，丁酸钠可诱导 H3K9、H3K18 位点高乙酰化，影响炎症和代谢相关基因表达，从而调节小胶质细胞功能。

• 神经炎症调控：SCFAs 抑制 TLR4/NF-κB 信号通路，减少促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α 等）产生。例如，丁酸钠可通过抑制 TLR4/MyD88/NF-κB 通路，促进小胶质细胞从 M1 型向 M2 型极化，减轻脑缺血后的神经炎症。

• 能量代谢调节：SCFAs 作为能量底物参与三羧酸（TCA）循环，调节线粒体功能。乙酸可逆转无菌小鼠的线粒体复合物 II 损伤，丁酸钠通过激活 GPR109A，刺激衣康酸 - Nrf2-GSH 通路，改善线粒体氧化能力，平衡小胶质细胞的能量代谢和免疫功能。

• 突触修剪与可塑性：SCFAs 通过调节补体 C1q 通路、PTPIB-pCaMKII-pGSK-3β 通路等，抑制小胶质细胞过度吞噬突触，维持突触完整性。例如，SCFAs 缺乏会导致小胶质细胞突触吞噬增加，突触超微结构损伤，而 SCFAs 补充可逆转这一现象。

SCFAs - 小胶质细胞通路与神经系统疾病

• 阿尔茨海默病（AD）：SCFAs 通过调节神经炎症、Aβ 沉积和突触可塑性影响 AD 进展。乙酸可抑制 NF-κB 通路，减少 Aβ 诱导的炎症反应；但部分研究表明 SCFAs 可能促进 Aβ 斑块沉积，其作用具有浓度、病理阶段和模型依赖性。

• 帕金森病（PD）：PD 患者粪便 SCFAs 比例异常，SCFAs 补充可抑制小胶质细胞活化和 α- 突触核蛋白聚集。丁酸钠通过激活 KATP 通道、抑制 NF-κB 和 MAPK 信号通路改善 PD 症状，但剂量和持续时间影响效果，低剂量可能加重病情。

• 脑缺血疾病：SCFAs 改善小胶质细胞代谢状态，诱导 M1 向 M2 表型转化，减轻神经炎症和突触损伤。例如，丁酸钠可降低脑缺血模型中 TLR4、MyD88 和 NF-κB p65 水平，改善突触可塑性相关蛋白表达。

• 神经精神疾病（焦虑、抑郁、自闭症）：SCFAs 对神经精神疾病具有双向调节作用。丁酸钠可改善抑郁样行为，抑制小胶质细胞活化；丙酸在低剂量时可能引发焦虑样行为，高剂量慢性注射可诱导自闭症样行为，其作用与浓度相关。

• 肥胖：SCFAs 通过抑制下丘脑小胶质细胞活化和氧化应激，调节食欲相关神经元（AgRP、POMC）的平衡，增加饱腹感。丁酸钠可减少高脂饮食诱导的下丘脑炎症，促进小胶质细胞从激活状态向静息状态转变。

• 酒精使用障碍（AUD）：SCFAs 抑制海马区小胶质细胞 M1/M2 极化失衡，减少神经炎症，从而改善 AUD 相关行为。丁酸钠通过激活 GPR109A，下调 TLR4/NF-κB 通路，抑制酒精诱导的小胶质细胞活化。

• 细菌和病毒感染性脑病：SCFAs 通过表观遗传机制减轻神经炎症和氧化应激。例如，丁酸钠在脓毒症模型中通过 GPR109A/Nrf2/HO-1 通路减少海马区氧化应激，在日本脑炎病毒感染模型中通过 miR-200a-3p/ZBTB20/Ikβα 轴抑制细胞因子风暴。

治疗策略

• 益生元：如菊粉可增加丁酸盐产生菌丰度，抑制衰老相关的小胶质细胞过度活化，恢复其基因表达和细胞因子分泌水平，改善认知功能。

• 粪便微生物群移植（FMT）和特定微生物定植：健康供体的 FMT 可减少 PD 模型小鼠的小胶质细胞活化，特定菌株如丁酸梭菌、罗斯氏菌等可通过产生 SCFAs 抑制神经炎症。

• 天然产物：白藜芦醇、黄连素等可通过调节肠道菌群，增加 SCFAs 水平，抑制小胶质细胞活化。例如，黄连素促进丁酸盐生成，改善脑缺血后的神经炎症。

• 化学药物：阿托伐他汀、利福昔明等可通过调节肠道菌群和 SCFAs 水平，影响小胶质细胞功能。新型 FFAR2/3 激动剂或拮抗剂可能成为潜在治疗药物，但需开发靶向小胶质细胞的递送系统。

• 环境因素：富集环境可通过增加 SCFAs 水平，促进小胶质细胞重塑，增强皮质可塑性；慢性应激通过减少 SCFAs 产生，损害小胶质细胞功能，补充 SCFAs 可逆转应激诱导的脑肠轴改变。

挑战与展望

尽管 SCFAs - 小胶质细胞通路在神经免疫调节中显示出巨大潜力，但仍面临诸多挑战。例如，SCFAs 的代谢和递送效率低，缺乏高效稳定的脑靶向系统；小胶质细胞表型异质性难以实时监测；动物模型与人类病理存在种属差异等。未来需进一步研究 SCFAs 在生理浓度下的时空效应，开发精准靶向策略，并通过大规模临床研究验证其治疗价值。