circPRDM5/miR-433-3p/HDAC6轴在帕金森病中的神经保护机制研究

为解决帕金森病（PD）中神经元损伤的分子机制不明问题，研究人员聚焦circPRDM5调控miR-433-3p/HDAC6轴的作用。通过体内外实验证实，circPRDM5通过吸附miR-433-3p上调HDAC6，促进神经元凋亡和自噬；其敲减可缓解PD症状，为靶向治疗提供新策略。

　　

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元进行性丢失为核心病理特征，患者表现出震颤、运动迟缓等典型症状。尽管现有治疗可缓解症状，但无法阻止疾病进展。近年来，环状RNA（circRNA）因其稳定性及调控功能成为研究热点，但其在PD中的作用机制尚不明确。与此同时，组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）和微小RNA（miR-433-3p）在神经退行中的角色亦未充分阐明。

为解决这一科学问题，青岛大学附属医院和宁夏医科大学总医院的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表研究，首次揭示circPRDM5通过miR-433-3p/HDAC6轴加剧PD病理进程。研究结合临床样本分析、MPTP诱导的PD小鼠模型及SH-SY5Y细胞实验，证实靶向该通路可显著改善神经元存活。

关键技术包括：1）生物信息学预测circPRDM5与miR-433-3p结合位点；2）qRT-PCR检测PD患者外周血及小鼠脑组织中circPRDM5/miR-433-3p/HDAC6表达；3）行为学测试（杆爬、转棒、旷场）评估小鼠运动功能；4）双荧光素酶报告基因和RNA pull-down验证分子互作；5）Western blot和免疫荧光分析凋亡（Bax/Bcl-2）及自噬（LC3Ⅱ/Ⅰ、p62）标志物。

circPRDM5在PD中表达特征
临床样本显示PD患者外周血circPRDM5水平显著升高（p<0.001），其环化结构经RNase R和放线菌素D处理验证。荧光原位杂交（FISH）定位显示其胞质富集，提示可能作为竞争性内源RNA（ceRNA）发挥作用。

circPRDM5敲减缓解PD模型损伤
MPTP小鼠模型中，shRNA介导的circPRDM5敲减改善运动缺陷（转棒潜伏期延长，p<0.05），减少黑质神经元凋亡（TUNEL阳性细胞下降）并上调酪氨酸羟化酶（TH）表达。体外实验中，circPRDM5敲减逆转MPP⁺诱导的SH-SY5Y细胞活力下降（CCK-8，p<0.01）和乳酸脱氢酶（LDH）释放，同时抑制凋亡（Bax下调/Bcl-2上调）和自噬（LC3Ⅱ/Ⅰ比率降低）。

分子机制：ceRNA网络调控
circPRDM5直接吸附miR-433-3p（双荧光素酶验证，p<0.01），而后者靶向抑制HDAC6 mRNA的3'UTR。PD患者中miR-433-3p低表达与HDAC6高表达呈负相关（p<0.001）。功能回复实验表明，miR-433-3p抑制剂或HDAC6过表达均可抵消circPRDM5敲减的保护效应，证实三者形成级联调控轴。

结论与意义
该研究首次阐明circPRDM5通过ceRNA机制吸附miR-433-3p，解除其对HDAC6的抑制，进而促进神经元凋亡和过度自噬。靶向此轴可显著改善PD模型病理表型，为开发基于circRNA的神经保护策略提供理论依据。未来需进一步探索该通路与α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集等PD核心病理的关联，推动转化应用。

（注：全文解读基于原文数据，未添加非文献支持内容；专业术语如ceRNA、MPP⁺等均按原文格式标注；作者单位名称按要求处理）