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该综述聚焦皮肤干细胞（SSCs）与癌症干细胞（CSCs）微环境调控，探讨黏附微环境、免疫细胞、成纤维细胞及 Shh、Wnt/β-catenin 等信号通路的双重作用，总结靶向相关通路的临床试验进展，为皮肤癌治疗提供新思路。
皮肤干细胞（SSCs）与癌症干细胞（CSCs）的命运受微环境严格调控，两者微环境中的核心组件存在显著重叠与差异。正常 SSC 微环境通过真皮 - 表皮基底膜（BM）、细胞黏附连接（如黏着连接 AJs）及多种信号通路（如 Shh、Wnt/β-catenin、YAP/TAZ、Notch）维持稳态。其中，基底膜中的层粘连蛋白（LM）与整合素（如 α6β4、α3β1）的相互作用至关重要，LM332 通过整合素介导的信号通路调控干细胞的增殖与静息。黏着连接中的 E - 钙黏蛋白 /β- 连环蛋白复合物不仅维持细胞间黏附，还通过抑制 Wnt/β-catenin 和 YAP/TAZ 信号防止过度增殖。
在 CSC 微环境中，这些正常调控机制发生紊乱。例如，层粘连蛋白加工异常产生的 LG4-5 和 γ2 片段，通过激活 EGFR/MAPK 通路促进肿瘤细胞迁移与侵袭。黏着连接的破坏导致 β- 连环蛋白核转位，激活 Wnt 信号驱动 CSC 增殖，同时 N - 钙黏蛋白的上调与上皮 - 间质转化（EMT）相关，增强肿瘤细胞的侵袭性。
免疫细胞与成纤维细胞在两类微环境中作用迥异。正常皮肤中，调节性 T 细胞（Tregs）通过 Notch 信号促进 HFSC 活化，而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和中性粒细胞（TANs）在 CSC 微环境中分泌免疫抑制因子（如 IL-10、CCL12），抑制细胞毒性 T 细胞功能并促进血管生成。成纤维细胞向癌症相关成纤维细胞（CAFs）的转化，通过分泌 MMPs 和 VEGF 重塑细胞外基质（ECM），增强 CSC 的干性与耐药性。
核心信号通路在两类微环境中的双重角色是研究重点。Shh 通路在 SSC 中维持自我更新，但其过度激活则驱动 BCC 中 CSC 的扩增；Wnt/β-catenin 通路在 SSC 中调控毛囊周期，而在 CSC 中通过 β- 连环蛋白核积累促进 EMT 和转移；YAP/TAZ 通路受 ECM 硬度调控，在刚性微环境中激活促进 CSC 增殖，其与 Hippo 通路的失衡是肿瘤进展的关键；Notch 通路在 SSC 中促进分化，而在 CSC 中因配体异常（如 DLL1 过表达）维持干细胞特性，其突变（如 NOTCH1 失活）在皮肤鳞癌（SCC）和 BCC 中常见。
临床转化方面，靶向 CSC 微环境的疗法正处于不同试验阶段。Shh 通路抑制剂（如维莫德吉、索尼德吉）在 BCC 中显示疗效，但耐药性与鳞状细胞癌（SCC）转化风险需关注；Wnt 通路抑制剂（如 WNT974）通过抑制 Porcupine 酶减少 CSC 自我更新；YAP/TAZ 抑制剂（如伏立诺他）通过抑制其转录活性抑制肿瘤；Notchγ 分泌酶抑制剂（如 RO4929097）在黑色素瘤中显示有限疗效，需联合其他疗法。免疫治疗与信号通路抑制剂的联合策略（如 PD-1 抑制剂联合 Shh 抑制剂）展现潜力，可克服 CSC 的免疫逃逸。
该综述揭示了皮肤微环境中 SSC 与 CSC 调控的复杂性，强调靶向共享通路需平衡正常与恶性细胞的差异，为开发高效低毒的皮肤癌疗法提供了理论基础与研究方向。
