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尿路感染（UTIs）面临耐药菌及抗生素难达膀胱壁胞内菌的治疗难题。本研究开发生物聚合物包被纳米金刚石（NDs）递送四环素（TET），经膀胱内给药，显著清除感染细胞及动物模型中胞内菌，避免器官蓄积毒性，为治疗慢性感染和预防 rUTIs 提供新策略。
尿路感染（UTIs）是全球第二大常见感染性疾病，每年困扰着数亿人。尤其令人头疼的是，致病菌如尿路致病性大肠杆菌（UPEC）会躲进膀胱细胞内，形成胞内细菌群落（IBCs）或静息胞内储库（QIRs），就像狡猾的 “躲猫猫高手”，既能避开免疫系统的攻击，又对传统抗生素 “免疫”—— 因为多数抗生素难以穿透细胞，即便到达胞内浓度也不足以消灭细菌，这导致尿路感染反复发作（rUTIs），而长期低剂量抗生素预防疗法又容易催生耐药菌。如何精准 “围剿” 这些躲在细胞内的病菌，成为医学界的一大难题。
为突破这一困境，香港城市大学的研究团队开展了一项创新研究。他们开发了一种基于纳米金刚石（NDs）的药物递送系统，将四环素（TET）装载到牛血清白蛋白（BSA）包被的纳米金刚石上（TET-BSA-NDs），并通过膀胱内给药的方式，直接将抗生素送达膀胱细胞内的细菌藏匿处。该研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》，为尿路感染的治疗开辟了新路径。
研究中采用的关键技术包括：
- 纳米金刚石的功能化修饰：通过化学方法将 BSA 与聚乙二醇（PEG）结合，形成生物相容性涂层，确保纳米金刚石在生理环境中保持分散性，避免聚集。
- 药物装载与释放特性研究：利用紫外 - 可见光谱（UV-Vis）等技术，验证 TET 通过静电作用吸附到 BSA-NDs 表面，并在酸性环境（如内体 pH 5.5-6.5）下释放的特性。
- 细胞与动物模型验证：在 UPEC 感染的 T24 膀胱癌细胞模型和小鼠尿路感染模型中，通过流式细胞术、荧光显微镜、菌落形成单位（CFU）计数等方法，评估 TET-BSA-NDs 的抗菌效果及生物相容性。
研究结果
1. TET-BSA-NDs 的制备与表征
通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、透射电子显微镜（TEM）和动态光散射（DLS）证实，BSA-PEG 成功包被在纳米金刚石表面，形成平均粒径约 76 nm、zeta 电位为 - 33.4 mV 的稳定颗粒。TET 的装载量为 0.42 mg/0.5 mg BSA-NDs，且在 pH 6.0 缓冲液中 24 小时释放率达 15%，而在生理 pH（7.4）下释放率仅 2.3%，体现了其酸响应释放特性。
2. 体外抗菌效果
在 UPEC CFT073 感染的 T24 细胞中，TET-BSA-NDs 可通过内吞作用进入细胞，并与胞内细菌共定位。与游离 TET 相比，TET-BSA-NDs 显著降低胞内菌数量（CFU 减少约 60%），且细胞存活率提高 2.5 倍，表明其能高效清除胞内菌并保护宿主细胞。
3. 体内抗菌效果与安全性
在小鼠尿路感染模型中，经膀胱内给药的 TET-BSA-NDs 组小鼠膀胱内荧光信号（代表细菌数量）几乎消失，胞内菌 CFU 减少 90%，且膀胱炎症相关基因（如 IL-1β、IL-6、TNF-α）表达显著降低。此外，该递送系统避免了纳米金刚石在肝、脾、肺等器官的蓄积，显示出良好的生物安全性。
结论与讨论
本研究成功构建了一种高效、安全的纳米药物递送系统，利用纳米金刚石的酸响应特性和膀胱内给药方式，精准靶向并清除膀胱细胞内的致病菌，为治疗慢性尿路感染和预防复发提供了新策略。其核心优势包括：
- 突破药物递送瓶颈：通过生物聚合物包被解决纳米金刚石的分散性问题，确保药物有效到达胞内靶点。
- 降低全身毒性：局部给药减少了抗生素在非靶器官的暴露，避免传统全身用药的副作用。
- 抑制炎症反应：不仅杀灭细菌，还能下调促炎因子表达，减轻膀胱炎症损伤。
尽管四环素并非尿路感染一线用药，但其与纳米金刚石的结合展示了 “老药新用” 的潜力。未来可进一步优化纳米载体以装载其他抗生素，并探索其在临床中的应用前景。该研究为纳米生物技术在感染性疾病治疗中的应用提供了重要范例，有望推动靶向胞内菌疗法的发展。
