羟基酪醇早期干预通过调控氧化应激通路延长秀丽隐杆线虫寿命并延缓衰老

本研究针对老龄化加剧背景下抗衰老干预时机的重要性，通过秀丽隐杆线虫（C. elegans）模型，系统探究了羟基酪醇（HT）在不同成年阶段给药对寿命及生理功能的影响。研究发现D1（成年第1天）早期干预可显著延长寿命、增强运动能力和咽泵功能，其机制与skn-1调控的氧化应激通路相似，为天然多酚类抗衰老药物的开发提供了理论依据。

　　

随着全球老龄化进程加速，抗衰老研究成为生物医学领域的焦点。世界卫生组织预测，到2050年60岁以上人口比例将翻倍，这使得探索衰老本质和干预策略变得尤为迫切。衰老是一个涉及分子、细胞和组织多层次退化的复杂过程，与端粒缩短、线粒体功能障碍、蛋白质稳态失衡和慢性炎症等因素密切相关。尽管已有多种抗衰老策略，如热量限制（CR）、清除衰老细胞（senolysis）和表观遗传重编程等，但天然化合物的干预时机与效果关系仍不明确。

在此背景下，中国医学科学院等机构的研究团队以模式生物秀丽隐杆线虫（C. elegans）为研究对象，聚焦橄榄油活性成分羟基酪醇（HT）的抗衰老作用。HT作为一种强效多酚类抗氧化剂，在地中海饮食中备受关注，但其给药时间窗口对衰老干预的影响尚未阐明。这项发表于《Biology Direct》的研究首次揭示了HT的时效依赖性抗衰老机制。

研究采用同步化培养的野生型N2线虫和skn-1(zj15)突变体，通过分阶段给药（D1-D15）、寿命分析、运动能力评估（游泳实验）、咽泵频率检测和热应激实验等关键技术，系统评价HT的干预效果。其中，热应激实验通过37℃高温暴露测定存活率，而skn-1突变体实验则用于验证氧化应激通路的作用。

早期给药显著延长寿命
通过对比不同起始给药时间（D1-D15）发现，HT仅在成年早期（D1）干预时显著延长中位和最大寿命，D3给药效果减弱，而D5后完全无效。这一结果首次证明HT的抗衰老效果存在严格的"时间窗口效应"。

功能改善与给药时机相关
生理功能检测显示，D1给药组在D5时间点的咽泵功能显著增强（提升约30%），而D5短期给药虽能短暂提高运动能力，但无法持续至D9。这表明早期干预对维持长期生理功能更为关键。

抗氧化机制类比skn-1通路
热应激实验证实，D1给药组在8小时高温下的存活率比对照组高50%，显著优于D3组。更重要的是，在skn-1功能获得型突变体中，HT未能进一步延长寿命，说明其通过类似skn-1的氧化应激调控通路发挥作用。skn-1作为抗氧化转录因子，可激活超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等酶的表达。

这项研究揭示了HT通过模拟skn-1激活氧化应激防御系统，在衰老早期清除活性氧（ROS），从而延缓线粒体功能障碍和细胞损伤的级联反应。与晚期干预相比，早期给药能更有效地阻止不可逆损伤的累积，这解释了其显著的时间依赖性效应。研究还暗示HT可能协同调控胰岛素/IGF-1信号通路（IIS），但需进一步验证。

该成果为天然抗氧化剂的临床应用提供了重要启示：抗衰老干预需把握关键时间节点。同时，研究建立的阶段给药模型为其他抗衰老化合物的筛选提供了新范式。未来研究可拓展至哺乳动物模型，探索HT在阿尔茨海默病、帕金森病等年龄相关疾病中的预防潜力。