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遗传变异解读面临挑战，ACMG 推荐结合计算数据。本研究评估 MutScore 在 InCDs 错义变异中的预测性能，对比 CADD、Polyphen-2 等工具。发现 MutScore AUC 达 0.89，性能最优，且 27% 变异 9 年间重新分类，凸显定期再分析的重要性。
在基因检测日益普及的今天，精准解读遗传变异的致病性仍是临床遗传学的一大难题。对于遗传性心肌病（Inherited Cardiac Diseases, InCDs）这类罕见心脏疾病而言，这一挑战尤为突出。现有计算工具如 CADD、Polyphen-2 等预测准确性有限且结果常不一致，而美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）推荐的综合分析流程迫切需要更高效的工具。此外，随着时间推移，新证据不断涌现，变异分类可能发生改变，定期重新评估变异的临床意义至关重要。在这样的背景下，来自法国巴黎比夏克劳德贝尔纳大学医院等机构的研究人员开展了一项旨在评估新型分类器 MutScore 在 InCDs 错义变异解读中性能的研究，相关成果发表在《Molecular Diagnosis & Therapy》。
研究人员回顾性分析了 2014 年 7 月至 2023 年 7 月期间因确诊或疑似 InCDs 接受基因检测的 517 例先证者队列中检测到的错义变异。使用实验室诊断流程中常用的四种计算工具（CADD、Polyphen-2、Alpha-missense 和 Revel）以及 MutScore（一种结合变异位置数据和 16 个现有预测因子输出的新型元预测器）进行分析。对于每个变异，记录分子诊断时基于当时科学证据的原始分类，以及根据 ACMG 标准在 2024 年 7 月进行的更新分类。
3.1 真实数据集概述
研究队列中，43.7%（226 例）的先证者至少检测到一个错义变异，最终纳入 252 个错义变异进行分析。9 年随访期间，27.4%（69/252）的错义变异分类发生显著变化，其中三分之一的重新分类对临床管理产生重大影响，InCDs 的分子诊断率在 9 年间增加了 4.8%。通道病相关基因的变异重新分类更为常见，且升级为致病性或可能致病性变异的比例较高。
3.2 预测工具基准测试
MutScore 在变异分类中表现最佳，曲线下面积（AUC）达 0.89（95% 置信区间 0.85–0.94）。与第二佳的 Revel 相比，在最大耐受假阳性率 10% 时，MutScore 灵敏度更高（73% vs 57%），特异性更强（0.83 vs 0.36），假阳性率显著更低（0.17 vs 0.64），尤其在区分良性或可能良性变异方面更具优势。此外，MutScore 在通道病相关基因变异中的表现优于心肌病相关基因变异。
3.3 不确定意义变异（VUS）的重新分类潜力
对于原始分类为 VUS 的 157 个变异，MutScore 和 Revel 分别支持 44.6% 和 42.7% 的 VUS 重新分类。MutScore 在将 VUS 重新分类为良性或可能良性变异方面更具优势，55.2% 被 MutScore 重新分类为 BLB 的 VUS 最终被降级为 BLB，显示出其在减少不确定变异方面的潜力。
3.4 通道病与心肌病相关变异的比较
MutScore 和 Revel 在通道病相关变异（CHANVs）中表现相近，但 MutScore 在心肌病相关变异（MYOVs）中的预测性能显著优于 Revel（AUC 0.77 vs 0.61）。不过，MutScore 在 CHANVs 中的 AUC（0.88）高于 MYOVs（0.77），可能与通道病相关变异更易呈现功能域特异性分布，而 MutScore 整合的拓扑特征能更好地捕捉这种分布有关。
本研究证实了 MutScore 在 InCDs 错义变异解读中的卓越性能，其作为人工智能的创新应用，为提高临床诊断精度提供了新工具。研究结果强调了定期结合新证据重新分析变异的重要性，这对患者管理和临床决策具有重要意义。MutScore 在通道病和心肌病相关变异中的不同表现，为未来针对不同类型基因变异的个性化解读提供了方向。尽管存在样本量限制等不足，该研究为 cardiogenetics 领域引入了更高效的变异解读工具，推动了精准医学在遗传性心脏疾病中的应用。
