Dapagliflozin通过改善胰岛素抵抗和线粒体功能障碍缓解慢性束缚应激大鼠的认知缺陷

为解决慢性应激导致的认知障碍及神经退行性病变问题，Ain-Shams大学团队开展了一项关于SGLT2抑制剂Dapagliflozin（DGF）的研究。研究发现DGF通过调节胰岛素信号通路（p-Akt/mTOR）、增强线粒体功能（ATP/CCO活性）及抗氧化作用（降低MDA/升高GSH），显著改善慢性束缚应激（CRS）大鼠的空间记忆障碍和海马神经退行性病变。该研究为应激相关认知障碍的干预提供了新靶点，发表于《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》。

　　

研究背景
在现代社会中，慢性压力已成为诱发神经退行性疾病（如阿尔茨海默病，AD）的重要风险因素。长期压力会导致海马区功能损伤，表现为认知能力下降、胰岛素抵抗（IR）和线粒体功能障碍。然而，目前缺乏针对压力相关认知障碍的有效干预手段。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）因其在肾脏外的神经保护潜力备受关注，但其对慢性压力下认知功能的影响机制尚不明确。

研究内容与结论
Ain-Shams大学医学院的Nourhan M. Gamal团队通过慢性束缚应激（CRS）大鼠模型，探究了SGLT2抑制剂Dapagliflozin（DGF）的神经保护作用。研究发现，DGF（1 mg/kg/天，口服6周）显著改善CRS诱导的Y迷宫和Morris水迷宫行为学缺陷，降低海马Aβ_1-42和p-tau蛋白水平，同时上调脑源性神经营养因子（BDNF）基因表达。机制上，DGF通过抑制p-Akt/mTOR通路改善胰岛素敏感性，增强线粒体功能（提升ATP和细胞色素C氧化酶活性），并减少氧化应激（降低MDA/升高GSH）。透射电镜（TEM）进一步证实DGF能修复CRS导致的神经元线粒体结构损伤。

关键技术方法
研究采用48只雄性Wistar大鼠，分为对照组、CRS组、CRS+DGF组和DGF单独给药组。通过6周慢性束缚应激建立模型，结合行为学测试（Y迷宫、Morris水迷宫）、生化分析（ELISA检测胰岛素、氧化应激标志物、Aβ_1-42/p-tau）、qPCR（BDNF mRNA）及组织病理学（H&E染色、铁苏木精染色、TEM）评估干预效果。

研究结果

1. 行为学改善：DGF使CRS大鼠的自发交替率提高至接近对照组水平（P<0.0001），并缩短Morris水迷宫中寻找平台的潜伏期（P<0.001）。
2. 代谢与激素调节：DGF降低空腹血糖和HOMA-IR指数（P<0.01），同时抑制CRS诱导的皮质酮升高（P<0.001）。
3. 分子机制：DGF下调海马p-Akt和p-mTOR水平（P<0.01），减少Aβ_1-42和p-tau积累（P<0.001），并提升BDNF表达2.3倍（P<0.0001）。
4. 组织学证据：DGF修复CRS导致的CA1区锥体细胞层变薄（厚度增加29.5%）和线粒体结构损伤（TEM显示嵴结构恢复）。

意义与展望
该研究首次揭示DGF通过多靶点作用（胰岛素敏感化、抗氧化、线粒体保护）缓解慢性压力相关的认知障碍，为AD的早期干预提供了新思路。未来需进一步探索DGF在临床中的转化潜力及性别差异影响。