慢性淋巴细胞白血病（CLL）风险分层优化与靶向治疗新策略：从生物学机制到临床实践

本文聚焦慢性淋巴细胞白血病（CLL）诊疗范式转变，探讨了早期无症状患者风险分层（如CLL-IPI评分）、老年/虚弱患者靶向治疗（如BTKi acalabrutinib）及IGHV突变状态指导的限时联合疗法等热点问题。通过解析CLL-Frail等临床试验数据，为个体化治疗决策提供循证依据，推动CLL管理从“观望”到精准干预的革新。

　　

慢性淋巴细胞白血病（CLL）曾被视为一种无需积极干预的惰性疾病，但随着对疾病生物学认知的深入和靶向药物的涌现，这一传统观念正被彻底颠覆。无症状早期患者是否真能“高枕无忧”？老年虚弱人群如何平衡疗效与安全性？IGHV未突变患者该选择持续单药还是限时联合？这些临床困境催生了2025年发表于《memo - Magazine of European Medical Oncology》的综述，由Jan-Paul Bohn领衔的团队系统梳理了CLL诊疗的最新突破。

研究团队通过整合国际多中心临床试验数据（如NCT02863718、CLL-Frail研究）和预后模型（CLL-IPI），重点分析了三类核心问题：早期高危患者识别（结合生物标志物与临床分期）、老年/虚弱患者靶向治疗优化（如二代BTKi acalabrutinib的减量策略），以及IGHV未突变患者治疗路径选择（BTKi单药vs. BTKi+BCL2i联合）。

早期风险分层：打破“观望”传统
Martyna Bartkowiak等指出，Binet/Rai分期已不足以预测早期CLL转归。新型预后工具（如Condoluci等开发的国际评分）整合TP53缺失、β₂-微球蛋白等生物标志物，可识别出虽处早期但预后不良的亚群。这类患者可能从BTKi（如acalabrutinib）或BCL2抑制剂（venetoclax）的早期干预中获益，相关III期试验（NCT03516617）正在验证这一假设。

老年/虚弱患者：疗效与耐受性的平衡术
Florian Simon报道的CLL-Frail研究首次专门评估≥80岁或虚弱患者使用acalabrutinib的可行性。ASH 2024公布的数据显示，剂量调整后仍可维持疗效（ORR 78%），但需警惕房颤等心血管事件。该研究强调个体化剂量策略及合并症（如CAD）管理的重要性。

治疗策略进化：从无限单药到精准组合
Katharina Prochazka对比了IGHV未突变患者的两种主流选择：BTKi持续治疗（如zanubrutinib）与固定周期联合方案（如venetoclax+obinutuzumab）。2024版Onkopedia指南首次将二者列为同等推荐，决策需综合患者偏好与并发症（如BTKi相关出血风险）。Thomas Spanberger的病例报告则证实，序贯使用BTKi和BCL2i可延长生存，但需密切监测交叉毒性。

这项研究标志着CLL进入“分层治疗”时代：通过生物标志物指导的风险评估、针对特殊人群的治疗优化以及限时联合策略的应用，显著提升了临床结局。尤其值得注意的是，二代BTKi和BCL2抑制剂的组合可能克服传统化疗耐药问题，为TP53异常等高危患者带来希望。未来需进一步探索微小残留病（MRD）驱动的治疗调整及新型靶点（如非共价BTKi）的潜力。