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【推荐】代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者中，非高密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值（NHHR）的预后价值尚不明确。本研究基于 NHANES III 数据，采用 Cox 模型及 RCS 回归分析 NHHR 与全因 / 病因特异性死亡率的关联，发现 NHHR 与全因死亡率呈非线性关系，且在无晚期纤维化患者中对心血管死亡率预测更优，为 MASLD 临床管理提供新依据。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）曾被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），作为全球最常见的慢性肝病之一，其影响着约 25%-30% 的成年人。MASLD 不仅与代谢综合征（MetS）、2 型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）等密切相关，还可能进展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），给患者生活质量和社会经济带来沉重负担。然而，传统诊断标准中 “非酒精性” 的限定存在局限性，2023 年更名为 MASLD 以强调代谢功能障碍的核心作用。
在脂质代谢异常方面，MASLD 患者常伴有动脉粥样硬化性血脂异常，表现为高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平以及更小更密的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）颗粒。非高密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值（NHHR）作为评估动脉粥样硬化的新指标，已在多种疾病中显示出预测价值，但在 MASLD 患者中的预后意义尚未明确。因此，山东大学齐鲁医院的研究人员基于美国国家健康与营养检查调查 III（NHANES III，1988-1994）和国家死亡索引（NDI）数据，开展了 NHHR 与 MASLD 患者全因及病因特异性死亡率关联的研究，相关成果发表在《Nutrition & Metabolism》。
该研究纳入 3155 例确诊 MASLD 患者，通过 Cox 比例风险模型和限制性立方样条（RCS）回归分析 NHHR 与死亡率的关系，并进行亚组分析。研究使用的关键技术方法包括：①基于超声诊断肝脂肪变性，结合代谢指标（BMI、空腹血糖、血压、甘油三酯、HDL-C 等）确诊 MASLD；②计算 NHHR（公式为 [总胆固醇（TC）-HDL-C]/HDL-C）；③通过 NDI 追踪至 2019 年的全因死亡率、心血管死亡率（ICD-10 编码 I00-I09, I11, I13, I20-I51）和糖尿病死亡率（E10-E14）；④运用多变量调整模型（调整年龄、性别、种族、生活方式、合并疾病等）及 RCS 模型探讨剂量 - 反应关系。
研究结果
1. 基线特征与死亡率分布
研究期间，43.8%（1381 例）患者死亡， deceased 组较存活组年龄更大，男性比例更高，吸烟率、糖尿病及高血压患病率显著升高，腰围、甘油三酯、胆固醇、NHHR 值及肝纤维化指标（NFS、FIB-4）均更高。种族分布上， deceased 组非西班牙裔白人占比 45.0%，存活组墨西哥裔占比 42.5%。
2. NHHR 与死亡率的关联
单因素分析显示，NHHR 与全因死亡率（HR=1.09, 95% CI 1.06-1.12）和心血管死亡率（HR=1.03, 95% CI 0.91-1.17）显著相关。但经多变量调整后，NHHR 与全因死亡率无显著关联（Model 3: HR=1.01, P=0.593），仅与心血管死亡率呈边缘显著（HR=1.06, P=0.085）。RCS 分析显示，NHHR 与全因死亡率存在显著非线性关系（非线性 P<0.05），而与糖尿病死亡率无明显关联。
3. 亚组分析
在女性、非高血压患者、非西班牙裔白人 / 黑人 / 墨西哥裔人群中，NHHR 与全因死亡率和心血管死亡率的关联更显著。值得注意的是，在无晚期肝纤维化（FIB-4<1.3）人群中，NHHR 对心血管死亡率的预测价值更为突出，提示肝纤维化程度可能影响 NHHR 的预后效能。
结论与讨论
本研究首次探讨了 NHHR 在 MASLD 患者中的预后价值，发现其与全因死亡率呈非线性关联，且在无晚期纤维化患者中对心血管死亡率的预测更优。机制上，NHHR 可能通过反映胆固醇代谢紊乱、胰岛素抵抗及慢性炎症，影响动脉粥样硬化进程和肝脏损伤。晚期肝纤维化患者因肝脏合成功能下降，血脂水平可能 “正常化”，导致 NHHR 的预测价值降低，同时其死亡原因更多为肝功能衰竭或感染，而非心血管事件。
研究为 MASLD 患者的风险分层提供了新的生物标志物，尤其是无严重肝纤维化者，NHHR 可作为随访监测的指标，助力临床制定个性化干预策略。尽管存在依赖超声诊断、缺乏肝活检数据及药物使用信息等局限性，该研究仍为代谢性肝病的心血管并发症预防提供了重要理论依据，未来需在更大样本及动态随访中进一步验证。
