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胰腺导管腺癌（PDAC）恶性程度高、预后差，5 年生存率仅约 13%。乳酸代谢及蛋白乳酰化对肿瘤微环境（TME）和免疫逃逸的影响尚不明确。本研究基于 TCGA、GEO 等数据库，结合生物信息学与体外实验，发现 MCU 通过调控糖酵解和乳酸生成促进 PDAC 进展，为预后预测和靶向治疗提供新方向。
胰腺癌被称为 “癌中之王”，其恶性程度高、进展迅速，胰腺导管腺癌（PDAC）作为最常见类型，5 年生存率仅约 13%。尽管手术、放化疗等手段不断进步，但患者预后仍不理想，关键原因在于肿瘤微环境（TME）复杂、免疫逃逸机制不明以及缺乏有效的分子靶点。乳酸作为糖酵解的重要代谢产物，不仅是能量来源，还可通过酸化 TME 抑制免疫细胞功能、促进肿瘤血管生成。然而，乳酸相关基因（LRGs）在 PDAC 中的具体作用及预后价值一直未被充分揭示。
为破解这一难题，复旦大学附属肿瘤医院等国内研究机构的团队开展了深入研究。团队基于公共数据库（TCGA、GEO）的 PDAC 转录组数据，结合生物信息学分析与体外功能实验，系统探究了 LRGs 的表达模式、分子机制及临床意义。研究成果发表在《BMC Cancer》，为 PDAC 的精准诊疗提供了关键线索。
研究主要采用以下技术方法：
- 数据挖掘与生物信息学分析：从 TCGA 和 GEO 获取 PDAC 样本数据，筛选出 2346 个 LRGs，通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）和共识聚类识别乳酸亚型，结合 Lasso-Cox 回归构建风险预测模型。
- 体外功能验证：利用胰腺癌细胞系（Bxpc3、Capan1）进行 MCU 基因敲降实验，通过 CCK-8、Transwell、克隆形成等实验检测细胞增殖、迁移、侵袭能力，采用 qRT-PCR 和 Western blot 验证基因表达，借助乳酸检测试剂盒和 NAD+/NADH 比值分析代谢变化。
研究结果
1. 乳酸亚型分类与风险模型构建
通过共识聚类将 PDAC 分为两种乳酸亚型（C1 和 C2），两者基因表达谱和临床预后差异显著：C2 亚型免疫活性更高，生存预后更好。结合差异表达基因（DEGs）和 WGCNA 分析，筛选出 4 个关键 LRGs（KCNK1、NQO1、STAT4、MCU）构建风险评分模型，该模型在 TCGA 和 GSE62452 队列中均能有效预测患者总生存期（OS），高风险组预后更差。
2. MCU 的功能机制解析
单细胞分析显示，MCU 在恶性细胞和内皮细胞中高表达，且与 PDAC 患者不良预后显著相关。体外实验证实，敲降 MCU 可显著抑制 Bxpc3 和 Capan1 细胞的增殖、迁移、侵袭及干细胞特性（球体形成能力下降）。机制上，MCU 通过促进糖酵解关键酶（HK2、LDHA、PDK1）表达，增强乳酸生成并维持 NAD+/NADH 平衡，从而驱动肿瘤代谢重编程。
3. 免疫微环境与代谢关联
C1 亚型免疫细胞浸润以抑制性表型为主（如 M0 巨噬细胞、浆细胞），而 C2 亚型富含活化 CD8+ T 细胞和 NK 细胞。GSEA 分析显示，C1 亚型富集代谢相关通路（如类固醇合成），C2 亚型则与免疫相关通路（如趋化因子信号）密切相关，提示乳酸代谢可能通过调控 TME 影响免疫治疗响应。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了 LRGs 在 PDAC 中的异质性表达及临床价值，证实 MCU 通过调控糖酵解 - 乳酸轴促进肿瘤恶性进展，为 PDAC 提供了新的预后标志物（4-LRG 风险评分）和潜在治疗靶点。靶向 MCU 可同时抑制肿瘤代谢和侵袭能力，联合免疫治疗或能克服 TME 免疫抑制，为临床开发新型代谢干预策略奠定基础。尽管研究依赖公共数据且需更多临床验证，但已为 PDAC 的精准分层和个体化治疗开辟了新方向。
