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缺血性脑卒中（IS）危害重大，遗传因素作用关键。ATF3 作为 IS 生物标志物，其多态性与 IS 易感性关联尚不明确。本研究纳入 145 例 IS 患者和 127 例健康对照，分析 ATF3 基因 4 个 SNP 位点，发现 rs1195472 CT 基因型可降低卒中风险，为 IS 遗传机制研究提供新方向。
缺血性脑卒中（Ischemic Stroke, IS）作为全球第二大死亡原因，在中国更是疾病负担的 “头号杀手”。据统计，我国每年新增卒中病例超 200 万，仅 2019 年全球就有 1220 万新发卒中，其中近三分之一发生在中国。这种因脑动脉闭塞引发的急性脑血管疾病，会通过兴奋性毒性、氧化应激和神经炎症等机制导致脑组织坏死。尽管年龄、高血压、糖尿病等是公认的风险因素，但遗传因素在早发性 IS 中尤为关键，却长期缺乏深入研究。
激活转录因子 3（Activating Transcription Factor 3, ATF3）属于 ATF/CREB 蛋白家族，作为应激快速反应基因，在缺血、毒性等应激条件下表达显著上调。已有研究发现其突变与尿道下裂、动脉粥样硬化相关，但 ATF3 基因多态性与 IS 易感性的关联却一直是空白。为填补这一领域的研究空白，大理大学第一附属医院的研究团队开展了一项针对云南大理地区人群的病例对照研究，相关成果发表在《BMC Neurology》。
研究团队从 2022 年 4 月至 10 月，在大理大学第一附属医院神经内科招募了 145 例 IS 患者（实验组），同时选取 127 名同期体检的健康人作为对照组。所有样本均排除心脑血管基础疾病、近期使用激素或免疫抑制剂等情况，并通过医院伦理委员会审批（伦理号：DFY 20190401001）。研究采用 SNaPshot 技术，对 ATF3 基因的 4 个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）位点（rs1105899、rs1008737、rs1195474、rs1195472）进行基因分型，结合临床数据（如血糖、血脂、血压等），运用 Logistic 回归和 Hardy–Weinberg（HWE）平衡检验等方法，分析基因型与 IS 风险的关联。
研究结果
临床特征与传统风险因素分析
对比两组数据发现，IS 患者的静脉血清葡萄糖（Venous Serum Glucose, VSG）、白细胞计数（White Blood Cell, WBC）、总胆固醇（Total Cholesterol, TC）、甘油三酯（Triglyceride, TG）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）和收缩压（Systolic Blood Pressure, SBP）均显著高于对照组（P<0.05）。Logistic 回归显示，这些指标均为 IS 风险因素，其中 VSG 的影响最大（OR=2.833），SBP 影响最小（OR=1.019）。
ATF3 基因多态性与 IS 风险关联
- Hardy–Weinberg 平衡检验：对照组中 rs1105899、rs1008737、rs1195472 位点符合遗传平衡（HWE-P>0.05），rs1195474 位点除外。
- 基因型分析：在共显性和超显性模型中，rs1195472 [C/T] 位点的 CT 基因型与 IS 风险显著负相关（P=0.042，OR=0.570），提示 CT 基因型可能降低卒中风险。其他 3 个位点（rs1105899、rs1008737、rs1195474）与 IS 无显著关联。
- 单倍型分析：通过 SHEsis 工具检测到 7 种单倍型，其中 AGAC 单倍型为 IS 抑制因子（P=0.026，OR=0.525）。
- 组织表达分析：利用 GTEx 数据库发现，rs1195472 CT 基因型可增加 ATF3 在垂体、小肠末端回肠等组织的表达，但与血液和脑组织无显著关联。
分层与交互作用分析
对年龄、性别、高血压、血糖、BMI 等因素进行分层分析，结果显示 rs1195472 位点与上述因素均无显著交互作用（P>0.05）。进一步对比 IS 患者中 rs1195472 野生型（CC）和突变型（CT/TT）的血脂水平，发现 TC、TG、LDL-C 均无统计学差异（P>0.05），表明该位点与血脂无直接关联。
研究结论与意义
本研究首次证实 ATF3 基因 rs1195472 位点多态性与云南大理地区人群的 IS 风险相关，CT 基因型可能通过调节 ATF3 在特定组织的表达发挥保护作用，而 AGAC 单倍型也显示出对 IS 的抑制效应。尽管 rs1105899、rs1008737、rs1195474 位点未显示关联，但研究结果为 IS 的遗传易感性机制提供了新证据，尤其是 ATF3 作为潜在治疗靶点的可能性。
值得注意的是，研究存在样本量较小、限于汉族人群等局限性，未来需扩大样本覆盖多民族群体以验证结论。不过，该研究为缺血性脑卒中的精准医学研究开辟了新方向，特别是通过基因分型预测发病风险和个体化治疗策略的制定，具有重要的临床转化价值。随着对 ATF3 调控通路（如炎症信号、应激反应）的深入研究，有望开发出针对 ATF3 的新型干预手段，为降低 IS 发病率和改善预后提供科学依据。
