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为探讨强化治疗对类风湿关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）患者疼痛的影响，研究人员对 MIPA、CARDERA、TITRATE 三项试验进行二次分析。发现强化治疗可显著提升患者轻度疼痛比例及疼痛缓解率，支持优化疾病活动对镇痛的重要性，为临床镇痛策略提供新方向。
慢性疼痛是类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）和银屑病关节炎（Psoriatic Arthritis, PsA）患者面临的重大挑战。患者常遭受每日疼痛困扰，并将疼痛改善视为首要健康需求。然而，当前临床对这两类疾病的疼痛管理高度依赖阿片类药物，英国一项电子健康记录研究显示，2015 年 40-50% 的 RA 和 PsA 患者接受了阿片类药物处方，其他国家也存在类似情况。但临床试验证据表明，阿片类药物在 RA 和 PsA 中仅 6 周内可能有效，长期使用不仅效果有限，还伴随严重感染、骨折等诸多危害。
与此同时，强化治疗策略 —— 如使用合成、生物或靶向合成疾病修饰抗风湿药（Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs）联合治疗，或结合达标治疗原则定期评估 —— 已被证实可降低炎症性关节炎的疾病活动度、改善功能并减少放射学损伤，但对疼痛的影响却鲜少被关注。多数高引用的 DMARDs 临床试验要么忽略疼痛作为独立结局，要么仅报告疼痛评分的平均变化，而疼痛强度评分的双峰分布特性（即许多慢性疼痛患者对治疗的反应要么极好、要么极差）可能导致这种平均差异低估治疗效果，掩盖了相当一部分患者是否获得良好疼痛缓解的真实情况。此外，传统分析方法也未能关注患者对慢性疼痛管理的核心诉求 —— 实现 “不超过轻度” 疼痛水平及显著疼痛减轻。
为填补这一证据空白，英国伦敦国王学院（King’s College London）和基尔大学（Keele University）的研究人员 Fowzia Ibrahim、David L. Scott 和 Ian C. Scott 等对三项随机对照试验（Randomised Controlled Trials, RCTs）进行了二次分析，相关研究成果发表在《BMC Rheumatology》。
研究方法
研究纳入了三项符合标准的 RCTs：
- MIPA 试验（甲氨蝶呤治疗银屑病关节炎试验）：纳入活动性 PsA 患者，随机分配至甲氨蝶呤单药治疗或安慰剂组，每月评估并根据疾病活动度调整甲氨蝶呤剂量至 15-25 mg / 周，主要终点为 6 个月时的 PsA 应答标准。
- CARDERA 试验（早期类风湿关节炎联合抗风湿药物试验）：纳入早期活动性 RA 患者，随机分配至甲氨蝶呤单药、甲氨蝶呤联合环孢素、甲氨蝶呤联合大剂量泼尼松龙治疗 9 个月或三药联合治疗，主要终点为 24 个月时的新侵蚀情况。本研究将三药联合定义为强化治疗，其他治疗作为对照。
- TITRATE 试验（类风湿关节炎治疗强度和目标试验）：纳入中度活动性 RA 患者，随机分配至强化治疗组（每月由经过专门培训的医疗专业人员进行临床评估，并根据方案调整药物剂量以实现缓解目标）或标准治疗组（优化 DMARDs 但无特定治疗 / 随访计划），主要终点为 12 个月时基于红细胞沉降率的 28 关节疾病活动评分（Disease Activity Score 28-joint, erythrocyte sedimentation rate, DAS28-ESR）缓解情况。
三项试验均记录了患者基线和终点时的年龄、性别、疾病持续时间、DAS28-ESR 及疼痛强度（采用 100 mm 视觉模拟量表，Visual Analogue Scale, VAS）。研究通过以下三个互补的疼痛结局评估强化治疗对疼痛强度的影响：
- 轻度疼痛比例：终点时 VAS 评分≤34（慢性肌肉骨骼疼痛研究中用于识别轻度疼痛的最佳阈值）的患者比例；
- 疼痛评分平均变化：基线至终点的疼痛强度评分均值变化；
- 临床意义疼痛缓解率：疼痛强度评分降低≥30% 的患者比例（基于慢性疼痛临床试验中疼痛评估方法、测量和疼痛评估倡议的推荐，该阈值可准确区分患者整体改善情况）。
统计分析采用 t 检验、卡方检验及回归模型（调整年龄、性别、基线疼痛强度等潜在混杂变量），并计算 DAS28 与疼痛强度变化的 Pearson 相关性，以探讨疾病活动改善与疼痛缓解的关联。
研究结果
1. 轻度终点疼痛强度评分
所有试验中，强化治疗组达到轻度终点疼痛评分（≤34）的患者比例均显著高于对照组：
- MIPA 试验：70% vs. 42%（P=0.003）；
- CARDERA 试验：71% vs. 56%（P=0.011）；
- TITRATE 试验：67% vs. 50%（P=0.008）。
多变量逻辑回归模型显示，调整混杂因素后，强化治疗与轻度疼痛的关联仍显著（优势比分别为 2.8、1.9、2.1）。
2. 疼痛评分平均变化
不同试验中强化治疗对疼痛评分均值变化的影响存在差异：
- MIPA 试验：强化治疗组与对照组变化相似（-11 vs. -10），无统计学差异；
- CARDERA 试验：强化治疗组变化更大（-18 vs. -13），调整后差异显著（P=0.019）；
- TITRATE 试验：强化治疗组显著优于对照组（-13 vs. -5，P=0.036），调整后差异仍显著（P=0.004）。
3. 疼痛强度降低≥30% 的比例
- MIPA 试验：强化治疗组比例更高（55% vs. 45%），但无统计学差异；
- CARDERA 试验：63% vs. 49%（P=0.024）；
- TITRATE 试验：58% vs. 40%（P=0.004）。
逻辑回归模型证实，CARDERA 和 TITRATE 试验中强化治疗组的临床意义缓解率显著更高。
4. 疼痛状态转换与疾病活动的关联
基线时中重度疼痛患者在强化治疗组中转为轻度疼痛的比例更高（MIPA：60% vs. 32%；CARDERA：61% vs. 43%；TITRATE：59% vs. 38%），而基线轻度疼痛患者在对照组中转为中重度疼痛的比例更高。此外，三项试验中疼痛强度变化与 DAS28 变化均呈中度相关（r=0.46-0.59）。
研究结论与讨论
本研究通过三项 RCTs 的二次分析证实，强化 DMARDs 治疗可显著改善 RA 和 PsA 患者的疼痛强度，具体表现为更多患者实现轻度疼痛水平及临床意义的疼痛缓解，且在采用最强化管理策略（如联合合成 DMARDs 与大剂量泼尼松龙、每月评估并调整药物剂量结合心理支持）的试验中效果更显著。这一结果支持欧洲抗风湿病联盟（European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR）指南中 “优化疾病活动是疼痛控制关键” 的建议，并提示强化治疗应作为临床疼痛管理的核心策略，以替代证据有限且风险较高的阿片类药物。
值得注意的是，尽管强化治疗有效，仍有约三分之一的患者在终点时存在中重度疼痛，且部分患者疼痛加重，提示需结合生物 - 心理 - 社会干预策略（如关注情绪、睡眠、体重和生物力学因素）进一步优化疼痛管理。TITRATE 试验中纳入的非药物护理（如护士提供的疼痛和疲劳管理、体力活动指导等）可能对疼痛改善起到协同作用，提示多模式干预的重要性。
本研究的优势在于纳入多中心大样本患者，验证了强化治疗对疼痛的有益影响具有普遍性；局限性包括事后分析设计、仅关注疼痛强度单一维度等。尽管如此，研究为炎症性关节炎的疼痛管理提供了重要临床证据，推动治疗重心从阿片类药物转向 DMARDs 强化治疗，同时强调需开发更全面的疼痛管理策略以满足患者需求。
