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移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）及甲氨蝶呤相关淋巴增殖性疾病（MTX-LPD）预后差，治疗无共识。本研究探讨利妥昔单抗 + 来那度胺（R2）对 CNS-PTLD 和 MTX-LPD 的疗效，发现两例患者经治后病灶缓解，提示该方案或为有效选择，具临床参考价值。
在免疫系统与肿瘤的博弈中，器官移植和免疫抑制治疗始终是充满挑战的领域。移植后淋巴增殖性疾病（Post-transplant Lymphoproliferative Disorder，PTLD）如同隐藏在免疫抑制治疗背后的 “幽灵”，尤其是中枢神经系统受累的 PTLD（CNS-PTLD），仅占所有 PTLD 病例的 7-15%，却因 Epstein-Barr 病毒（EBV）紧密关联和弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）为主的病理类型，成为临床难治之症。与此同时，甲氨蝶呤（MTX）作为治疗自身免疫性疾病的常用药物，其诱发的甲氨蝶呤相关淋巴增殖性疾病（MTX-LPD）同样面临治疗困境 —— 约 10% 的患者在停药后仍无法缓解，而中枢神经系统受累的 MTX-LPD（CNS-LPD）更是罕见报道。当前，针对这两类疾病的治疗手段有限：减少免疫抑制剂量虽为一线策略，却常因移植器官排异风险或原发病控制不佳而受限；传统化疗、放疗及利妥昔单抗单药治疗效果参差不齐，且缺乏高级别循证医学证据支持，患者 3 年无进展生存率仅 32%，整体预后堪忧。
为突破这一治疗瓶颈，广东省人民医院的研究团队开展了一项具有探索性的临床研究。该团队聚焦于两例特殊患者：一例是肾移植后确诊 CNS-PTLD 的 37 岁女性，另一例是长期使用 MTX 治疗银屑病后出现 CNS-LPD 的 61 岁男性。通过临床观察与治疗干预，研究者试图验证利妥昔单抗联合来那度胺（R2 方案）在这类疑难病例中的有效性与安全性。这项研究成果发表在《Journal of Medical Case Reports》，为中枢神经系统淋巴增殖性疾病的治疗提供了新视角。
研究者采用的关键技术方法包括：通过磁共振成像（MRI）动态监测脑内病灶变化，运用免疫组化染色（如 CD20、CD79a、EBER 等标记物）明确病理类型，借助脑脊液二代测序（CSF NGS）检测病毒载量，并结合临床症状与实验室指标（如肾功能、乳酸脱氢酶 LDH）评估治疗反应。两例患者均接受了 R2 方案治疗（利妥昔单抗联合来那度胺 25mg，每 4 周 1 周期，后以来那度胺 10mg 维持），并进行了长期随访（分别达 3 年和 5 年）。
病例 1：肾移植后 CNS-PTLD 的治疗历程
患者肾移植后 2 年出现左侧肢体无力、头晕等症状，MRI 显示双侧大脑半球多发强化病灶。经立体定向放疗及多次免疫抑制方案调整（如他克莫司替换为雷帕霉素）无效后，启动 R2 治疗。6 周期治疗后，MRI 显示病灶部分缓解（PR），肾功能保持正常，肢体肌力恢复至正常水平。3 年随访期间未见疾病复发，提示 R2 方案对免疫抑制调整失败的 CNS-PTLD 患者具有显著疗效。
病例 2：MTX 相关 CNS-LPD 的治疗突破
患者因银屑病接受 MTX 治疗 10 年后，突发右腿无力，术后病理确诊为 EBV 阳性 DLBCL。在经历高剂量 MTX 联合替莫唑胺治疗无效后，改用 R2 方案。4 周期治疗后，MRI 显示病灶完全缓解（CR），右下肢肌力恢复正常，且 5 年随访中银屑病未复发。这一结果表明，R2 方案对 MTX 停药后仍进展的 CNS-LPD 患者同样有效，且未引发原发病加重。
机制探讨与临床启示
从机制层面分析，利妥昔单抗通过靶向 CD20+B 细胞发挥抗肿瘤作用，而来那度胺则通过免疫调节（如上调 CD16 增强自然杀伤细胞毒性）、诱导凋亡及抗血管生成等多重途径协同增效。值得关注的是，尽管利妥昔单抗穿透血脑屏障的能力有限（仅达血浆浓度 5%），但联合来那度胺可能通过提升脑脊液中药物有效浓度或增强局部免疫应答，实现对中枢病灶的控制。此外，来那度胺的维持治疗在调节 EBV 相关免疫失衡中可能发挥关键作用，这为长期控制疾病提供了理论依据。
这项研究的重要意义在于，首次通过临床病例证实 R2 方案对 CNS-PTLD 和 MTX-LPD 的有效性，且毒性可控。与传统治疗相比，该方案避免了高强度化疗或放疗的不良反应，尤其适用于无法耐受激进治疗的移植患者或老年群体。尽管样本量较小，但为两类罕见疾病提供了可借鉴的治疗范式，提示未来需开展多中心、大样本研究进一步验证疗效，并探索 EBV 状态与 R2 应答的相关性。随着精准医疗的发展，这种基于发病机制（如免疫抑制与病毒协同作用）的个体化治疗策略，有望为中枢神经系统淋巴增殖性疾病的治疗带来新突破。
