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该研究聚焦于弥漫中线胶质瘤（DMG），发现 H3K27M 突变型 DMG 依赖含 CBX4 和 PCGF4 的特异性经典多梳抑制复合物 1（cPRC1）。H3K27M 改变 H3K27me3 分布，促使 CBX4-PCGF4-cPRC1 结合增加并抑制致癌基因，揭示潜在治疗机会。
弥漫中线胶质瘤（DMG）是一种致命的儿童脑肿瘤，其主要特征是组蛋白 H3（H3K27M）突变。H3K27M 会导致多梳抑制复合物 2（PRC2）介导的 H3K27 三甲基化（H3K27me3）水平全局降低。尽管 PRC2 在 DMG 细胞中至关重要，但其下游分子机制尚不清楚。本研究发现了一种含有 CBX4 和 PCGF4 的特异性经典 PRC1（cPRC1）复合物，该复合物在 DMG 细胞中驱动 H3K27me3 下游的致癌基因抑制。
通过新型功能区域，CBX4 优先与含 PCGF4 的 cPRC1 结合。DMG 中特征性的 H3K27me3 景观重新连接了 cPRC1 复合物的分布，使 CBX4/PCGF4-cPRC1 在 H3K27me3 富集的 CpG 岛积累。尽管在 DMG 细胞中仅占 cPRC1 的 < 5%，但 CBX4/PCGF4-cPRC1 的独特抑制功能对 DMG 的生长至关重要。研究结果将 H3K27me3 的分布改变与 cPRC1 功能失衡联系起来，后者驱动了 DMG 中的致癌基因抑制，为这种无法治愈的儿童脑癌提供了潜在的治疗机会。
研究人员通过定制和全基因组 CRISPR 筛选、蛋白质组学、染色质 mapping 和功能研究表明，含 CBX4 和 PCGF4 的 cPRC1 复合物在 H3K27M 突变的 DMG 中是必需的。尽管 CBX4/PCGF4-cPRC1 在 DMG 中所占比例很小，但却发挥着关键作用，而更丰富的 cPRC1 形式则是非必需的。值得注意的是，H3K27M 的存在导致 cPRC1 复合物的重新分布，以及 CBX4/PCGF4-cPRC1 在特定区域的积累。
进一步研究发现，CBX4 和 PCGF4 在 DMG 中具有非冗余的抑制活性，这种需求由 CBX4 中一个优先形成 cPRC1 与 PCGF4 结合的新区域介导。干扰研究表明，CBX4 的核心区域促进了与 PCGF4 的特异性结合，形成独特的 cPRC1 复合物。这些发现揭示了特定 cPRC1 复合物在基因抑制中的不同作用，为 DMG 的治疗提供了新方向。
总之，该研究阐明了 DMG 中 H3K27me3 景观改变如何导致 cPRC1 复合物的功能依赖，特别是含 CBX4/PCGF4 的 cPRC1 在致癌基因抑制中的关键作用，为开发针对性治疗策略提供了重要的理论依据。
