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阿尔茨海默病（AD）与淋巴系统功能障碍及 β- 淀粉样蛋白（Aβ）、tau 蛋白聚集密切相关。研究显示，AD 模型小鼠星形胶质细胞中 PERK-eIF2α 信号慢性激活会抑制蛋白合成并通过 CK2 依赖机制破坏血管周围 AQP4 定位。抑制星形胶质细胞 PERK 可恢复淋巴功能、减轻 AD 相关病理并改善认知能力。
Chen 等人的研究表明，在阿尔茨海默病小鼠模型中，星形胶质细胞 PERK（蛋白激酶 RNA 样内质网激酶）-eIF2α（真核起始因子 2α）信号的慢性激活会通过 CK2（酪蛋白激酶 2）依赖的机制抑制蛋白质合成，并破坏血管周围 AQP4（水通道蛋白 4）的定位。抑制星形胶质细胞 PERK 可恢复淋巴系统功能，减少阿尔茨海默病相关病理，并改善认知能力。亮点包括：星形胶质细胞特异性 PERK 缺失可恢复蛋白质合成和淋巴系统功能；去除星形胶质细胞 PERK 可减少 Aβ（β- 淀粉样蛋白）和 tau 聚集；星形胶质细胞 PERK 缺失后认知能力得到改善；慢性 PERK 信号通过 CK2 破坏血管周围 AQP4 定位。总结部分指出，淋巴系统作为全脑废物清除网络，其功能障碍与阿尔茨海默病以及 Aβ 和 tau 蛋白的积累密切相关。研究人员在人类阿尔茨海默病大脑和两种转基因小鼠模型（5XFAD 和 PS19）的星形胶质细胞中发现，未折叠蛋白反应的 PERK-eIF2α 分支被强烈激活。慢性 PERK 激活抑制星形胶质细胞蛋白质合成，并通过 CK2 依赖的机制破坏 AQP4（淋巴流动所必需的水通道）的血管周围定位。重要的是，星形胶质细胞特异性 PERK 缺失或药物抑制可恢复 AQP4 定位，增强淋巴清除能力，减少 Aβ 和 tau 病理，并改善小鼠的认知能力。这些发现突显了星形胶质细胞 PERK-CK2-AQP4 轴在淋巴系统功能障碍和阿尔茨海默病发病机制中的关键作用，表明该通路是一个有前景的治疗靶点。
