靶向肿瘤相关树突细胞WEE1通过cGAS/STING通路增强抗肿瘤免疫的新策略

本研究揭示了肿瘤相关树突细胞（TADCs）中DNA损伤修复关键激酶WEE1的调控机制，通过药理学抑制WEE1可激活cGAS/STING通路，显著提升树突细胞（DC）疫苗疗效并与免疫检查点阻断（ICB）疗法产生协同效应。该发现为克服肿瘤微环境免疫抑制提供了新靶点，为联合免疫治疗策略开辟了新路径。

　　

肿瘤相关树突细胞中WEE1的调控机制
单细胞RNA测序分析发现，在MC38-EGFP肿瘤模型中，捕获肿瘤抗原的成熟调节性树突细胞（mregDCs）显著上调WEE1表达。流式细胞术证实mregDCs的WEE1蛋白水平最高，且抗原摄取后进一步升高。肿瘤微环境的高活性氧（ROS）水平导致TADCs出现明显DNA损伤，γ-H2AX信号增强，这种损伤与抗原内化过程直接相关。

WEE1抑制剂的免疫调节作用
使用选择性WEE1抑制剂AZD1775处理野生型p53的MC38肿瘤模型，意外发现其抗肿瘤效果主要依赖免疫调节而非直接细胞毒作用。实验显示AZD1775显著增加肿瘤浸润IFN-γ⁺ CD8⁺ T细胞比例，促进祖细胞耗竭T细胞（T_{pex</sub）扩增。在Batf3^-/-小鼠（缺乏cDC1s）中，AZD1775的抗肿瘤效应完全消失，证实树突细胞是该药物发挥作用的关键介质。}

cGAS/STING通路的激活机制
AZD1775处理导致树突细胞内DNA损伤积累，通过Western blot检测到磷酸化TBK1和IRF3水平升高。在Tmem173^-/-（STING缺陷）树突细胞中，AZD1775诱导的T细胞活化效应被完全阻断。有趣的是，DNase I处理不能消除STING激活，提示激活信号源自内源性损伤DNA而非外源肿瘤DNA。骨髓嵌合体实验进一步证实，cDC1s中STING信号缺失会完全消除AZD1775诱导的OT-1 T细胞扩增。

DC疫苗与免疫治疗的协同效应
转录组分析显示AZD1775处理的树突细胞显著上调I型干扰素应答基因（Ifna/b）和共刺激分子（CD80/OX40L）。体内实验证实，经AZD1775预处理的DC疫苗可使肿瘤完全消退，与PD-L1抗体联用时表现出显著协同效应。机制上，WEE1抑制通过STING依赖途径促进IL-12分泌，中和IL-12抗体可部分逆转T细胞活化增强效应。

临床转化潜力与局限性
该研究突破了WEE1抑制剂仅适用于TP53突变肿瘤的传统认知，揭示了其在免疫正常微环境中的新功能。但需注意Batf3基因缺失可能影响其他免疫细胞功能，且ROS与DNA损伤的直接因果关系仍需更多体内实验验证。这些发现为优化DC疫苗策略和开发联合免疫治疗方案提供了重要理论依据。