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该研究揭示 IgE 刺激肥大细胞时，p38α 信号经 SWI-SNF 染色质重塑复合体激活 Ets-1 转录因子，促进 Pcyt1a 表达及甘油磷脂代谢。生成的 P - 胆碱和 PC 通过减少 Prkcd 启动子 H3K9me3 沉积，抑制 PKCδ 介导的 FcεRI 大胞饮内吞，增强膜表面 FcεRI 信号，驱动脱颗粒。靶向该代谢轴或为过敏性疾病（如特应性皮炎）提供新策略。
肥大细胞活化的代谢调控新机制：甘油磷脂代谢与 IgE 介导脱颗粒的分子互作
肥大细胞激活的转录与代谢特征
研究通过 RNA-seq 和代谢组学分析发现，IgE 刺激骨髓源性肥大细胞（BMMCs）后，1545 个基因上调、858 个基因下调，其中磷脂酰胆碱（PC）合成关键酶 Pcyt1a 显著上调，甘油磷脂代谢通路显著富集。代谢组和脂质组学显示，IgE 刺激使细胞内磷酸胆碱（P - 胆碱）和 PC 水平升高，甘油磷脂占差异脂质的 66.75%，提示甘油磷脂代谢在肥大细胞激活中起关键作用。
Ets-1 调控 Pcyt1a 表达的分子机制
进一步研究发现，p38α 信号通路通过招募 SWI-SNF 染色质重塑复合体（BAF60a 亚基），促进转录因子 Ets-1 在 Pcyt1a 启动子区的结合，从而上调 Pcyt1a 表达。抑制 p38α 或 Ets-1 可显著降低 Pcyt1a mRNA 和蛋白水平，过表达 Ets-1 则增强 Pcyt1a 表达，证实 p38α-Ets-1 轴对甘油磷脂代谢的调控作用。
甘油磷脂代谢对肥大细胞脱颗粒的影响
Pcyt1a 过表达促进组胺和 β- 己糖胺酶（β-Hex）释放，沉默 Pcyt1a 则抑制脱颗粒。外源性添加 P - 胆碱或 PC 可模拟 Pcyt1a 过表达效应，增强 IgE 介导的脱颗粒，且依赖 FcεRI 信号 —— 沉默 FcεRIα 可阻断该效应。免疫荧光显示，P - 胆碱 / PC 增加 FcεRIα 在细胞膜的定位，减少其与内吞标志物 Rab5 的共定位，提示抑制内吞作用。
大胞饮内吞的调控机制
机制研究表明，P - 胆碱 / PC 通过降低蛋白激酶 Cδ（PKCδ）的膜转位和表达，抑制 FcεRI 的大胞饮内吞。SAM 作为甲基供体，可模拟 P - 胆碱 / PC 的效应，增加 H3K9 三甲基化（H3K9me3）在 Prkcd 启动子区的沉积，抑制 Prkcd 转录。组蛋白甲基转移酶抑制剂 Chaetocin 可逆转 PKCδ 下调和脱颗粒增强，证实表观遗传调控的作用。
体内验证与临床关联
在被动皮肤过敏模型中，敲低 Pcyt1a 显著减轻耳肿胀和 Evans blue 外渗，外源性 PC 可部分恢复脱颗粒。特应性皮炎（AD）患者皮肤中 PCYT1A 表达与血清 IgE 水平正相关，且 AD 皮肤肥大细胞中甘油磷脂代谢和 FcεRI 信号通路基因富集，提示该通路在过敏性疾病中的临床相关性。
结论与意义
研究首次揭示甘油磷脂代谢通过调控 FcεRI 内吞许可 IgE 介导的肥大细胞脱颗粒，阐明 p38α-Ets-1-Pcyt1a 轴通过表观遗传机制抑制 PKCδ-dependent 大胞饮的分子路径，并证实其在 AD 中的病理作用。靶向 Pcyt1a 或相关代谢节点可能为过敏性疾病提供新型治疗策略。
