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该研究利用 SMIM20 敲除小鼠模型，发现 SMIM20 缺失导致线粒体复合物 IV 功能受损，引发心脏重量减轻、心输出量下降等表型，伴随复合物 I 活性和 ROS 水平升高，影响 Ca2?处理和脂肪酸氧化呼吸。研究为线粒体心肌病机制提供新视角。
研究背景与模型构建
线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）系统对细胞能量供应至关重要，其功能异常与多种疾病相关。细胞色素 c 氧化酶（复合物 IV）作为电子传递链的终端酶，其生物合成依赖核编码组装因子。SMIM20（MITRAC7）是复合物 IV 的晚期组装因子，其在体功能尚不明确。研究通过 CRISPR-Cas9 技术构建全身 SMIM20 敲除小鼠模型，发现纯合敲除小鼠存活且外观正常，但 15 周龄雄性小鼠心脏重量显著降低，心脏输出量和每搏输出量下降，提示心脏功能异常。
SMIM20 缺失对心脏线粒体功能的影响
对 SMIM20?/?小鼠心脏线粒体分析显示，复合物 IV 含量和活性显著降低，而复合物 I 活性升高，其他复合物（II、III、V）无明显变化。脂肪酸氧化呼吸链的氧气消耗率（OCR）下降，但细胞 ATP 水平未受影响，伴随糖酵解水平升高和 AMPK 磷酸化激活，提示代谢模式从脂肪酸氧化向糖酵解转变。线粒体膜电位未显著改变，但活性氧（ROS）水平升高，表明复合物 I 活性增强可能是 ROS 生成增加的原因。
心脏钙处理异常与 ROS 的关联
SMIM20?/?小鼠心室肌细胞的舒张期和收缩期 Ca2?水平降低，肌浆网（SR）Ca2?含量减少，Ca2?火花频率增加但幅度降低。使用 ROS 清除剂 MitoTEMPO 处理后，Ca2?火花频率恢复正常，提示 ROS 是导致 Ca2?处理异常的关键因素。进一步研究表明，ROS 可能通过氧化修饰 ryanodine 受体（RyR）或钙调蛋白激酶 II（CaMKII）影响 SR Ca2?泄漏。
代谢与信号通路分析
转录组和蛋白质组分析显示，SMIM20 缺失导致复合物 IV 亚基蛋白水平下调，而复合物 I 亚基上调，且这种变化主要发生在翻译后水平。基因集富集分析（GSEA）显示脂肪酸氧化和钙调节通路相关基因富集，尽管脂肪酸氧化酶蛋白水平升高，但功能受损，可能与 ROS 介导的酶修饰有关。AMPK 信号激活促进了代谢重塑，抑制了心脏肥大的发生，解释了 SMIM20?/?小鼠未出现心肌肥厚的现象。
与其他复合物 IV 缺陷模型的差异
与其他复合物 IV 组装因子缺陷模型（如 COX14、COA3）相比，SMIM20?/?小鼠的复合物 IV 活性保留约 70%，且未出现心脏肥大，可能与 AMPK 激活和代谢补偿有关。其他模型中常见的复合物 I 功能下降在本模型中未出现，反而表现为复合物 I 活性升高，提示不同组装因子缺陷导致的线粒体功能异常具有异质性。
结论与意义
该研究揭示了 SMIM20 在复合物 IV 生物合成中的关键作用，其缺失通过影响线粒体功能、代谢模式和 Ca2?信号引发心脏病理表型。研究为理解线粒体心肌病的组织特异性机制提供了新模型，提示 SMIM20 可能是潜在的疾病靶点，其功能异常可能与人类心脏疾病相关。未来需进一步研究 SMIM20 在人类中的同源基因功能及与临床表型的关联。
