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该综述探讨假尿苷合成酶 PUS10 通过调控 tRNA 衍生小 RNA（tdRs）影响固有免疫的机制。PUS10 缺失会破坏 tdRs 平衡，激活反转录元件表达，促使 RNA-DNA 杂交体积累，通过 cGAS-STING 通路引发炎症，且其功能异常与人类自身免疫疾病（如炎症性肠病）相关，为相关疾病机制研究提供新方向。
研究背景与目的
假尿苷合成酶（PUSs）在发育和疾病中具有重要作用，但其在应激下如何调控基因表达尚不完全明确。本研究聚焦 PUS10，探索其在细胞固有免疫中的非常规作用，及其通过 tRNA 衍生小 RNA（tdRs）调控反转录转座子（TEs）与炎症的关系。
关键实验方法与结果
Pus10 敲除小鼠模型构建与表型分析
构建 Pus10 全身敲除（KO）小鼠，发现其无明显发育异常，但胚胎成纤维细胞（MEFs）中干扰素刺激基因（ISGs）显著上调，呈现抗病毒反应增强，且对慢病毒转导抗性增加。转录组分析显示炎症相关通路富集，提示 Pus10 在免疫稳态中起关键作用。
PUS10 与 tdRs 的相互作用
通过 iCLIP-seq 发现 PUS10 主要结合 tRNA，调控特定 tdR 子集（如 tdR-5-GlyGCC）的丰度。Pus10 缺失导致 tdR-5-GlyGCC 等 5' 端 tdRs 显著减少，而小 RNA 测序验证了 tdRs 谱的改变，且与 tRNA 整体水平无关，表明 PUS10 特异性影响 tdR 加工。
翻译与反转录转座子表达调控
Pus10KO 细胞中蛋白质合成速率增加，翻译效率提升，伴随内源性反转录病毒（ERVs）和 LINE 元件表达上调，SINE 元件下调。表观遗传分析显示 ERV 启动子区 H3K4me3 水平升高，提示染色质激活参与 TE 去抑制。
RNA-DNA 杂交体与 cGAS-STING 通路激活
Pus10 缺失导致 RNA-DNA 杂交体在核质积累，激活 cGAS-STING 通路，表现为磷酸化 IRF3（p-IRF3）升高。抑制 cGAS 或 STING 可部分逆转 ISG 表达，表明杂交体通过该通路驱动炎症。外源性补充 tdR-5-GlyGCC 可恢复杂交体水平及 ERV 表达，提示 tdRs 直接参与调控。
造血干细胞与炎症应激反应
在造血干细胞（HSCs）中，Pus10KO 导致 IFN-α/γ 信号通路富集，且在聚肌胞（poly I:C）诱导的炎症应激下，Pus10KO 小鼠的 HSPCs 重建能力增强，提示 PUS10 影响 HSC 对炎症的耐受性。
人类自身免疫疾病关联
人类数据显示，PUS10 基因特征与系统性红斑狼疮（SLE）、克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）等疾病的炎症基因谱负相关。UC 患者结肠活检中 PUS10 蛋白水平降低，伴随 tdR-5-GlyGCC 减少和 ISGs 上调，且 Pus10KO 小鼠对 DSS 诱导的结肠炎更敏感，证实其临床相关性。
机制总结与意义
PUS10 通过维持 tdR-5-GlyGCC 等特定 tdRs 的丰度，抑制反转录转座子过度表达及 RNA-DNA 杂交体积累，从而调控 cGAS-STING 介导的固有免疫反应。其功能异常可能通过触发 “病毒模拟” 状态，促进自身免疫疾病的发生。该研究揭示了 PUS10-tdR-TE 轴在免疫稳态中的核心作用，为炎症性疾病的发病机制提供了新视角，并提示 tdRs 或成为潜在治疗靶点。
