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血管生成信号失调致病理性血管生长与渗漏，是癌症、眼部疾病及外周动脉疾病（PAD）等的特征。研究人员构建整合 VEGF 和 Ang-Tie 通路的内皮信号模型，发现慢性 Ang1 可稳定血管，Src 抑制联合 Tie2 激活能减少渗漏且不干扰血管生成，为促稳定血管生长提供新方向。
血管，如同身体内的 “生命之河”，承担着输送氧气和营养物质的重任。然而，当血管生成信号失调时，“河流” 会变得异常 —— 病理性血管生长伴随渗漏，成为癌症、眼部疾病（如糖尿病视网膜病变）和外周动脉疾病（PAD）等的核心问题。以 PAD 为例，全球超 2 亿患者因动脉阻塞面临缺血性损伤，尽管诱导血管新生是潜在治疗方向，但传统方法常导致血管脆弱易漏，无法有效恢复灌注。如何在促进血管生长的同时维持其稳定性，成为困扰医学界的难题。
为攻克这一挑战，美国约翰霍普金斯大学等机构的研究人员开展了深入研究。他们构建了整合血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素（Ang）-Tie 信号通路的系统生物学模型，通过模拟生理和病理条件下的信号传导，探索既能促进血管生成又能抑制渗漏的治疗策略。研究成果发表在《iScience》，为血管相关疾病的治疗提供了关键 insights。
研究采用了规则基建模、模型校准与验证、全局敏感性分析等技术方法。通过生物网络生成工具（BioNetGen）构建模型，整合 VEGF 和 Ang-Tie 通路的分子机制，利用 MATLAB 进行模拟分析，并基于实验数据校准参数，确保模型的准确性。
整合信号模型揭示通路互作机制
研究构建的模型详细纳入 VEGF 和 Ang-Tie 通路的分子反应，包括 VEGFR2 的同源二聚化、Tie2 的多聚体激活、Src 激酶的调控等。模型通过校准实验数据（如 VEGF 诱导的 VEGFR2 磷酸化、Ang1 激活的 Tie2 信号），验证了其可靠性。全局敏感性分析表明，Src 和 Akt 的激活受 VEGFR2、Tie2 的动态参数及配体 - 受体相互作用的显著影响，提示靶向这些节点可调控血管稳定性与生成。
VEGF 对 Ang-Tie 信号的干扰作用
模拟显示，VEGF 通过促进 Tie2 胞外结构域脱落和 Ang2 释放，显著抑制 Tie2 激活。当 VEGF 浓度超过 7 ng/mL 时，Ang1 诱导的 Tie2 激活被抑制达 90%，揭示了 VEGF 通过破坏 Ang-Tie 通路引发血管渗漏的机制。这解释了为何 PAD 患者中升高的 VEGF 和 Ang2 会导致血管不稳定，为联合抑制 VEGF 和 Ang2 的治疗策略提供了理论支持。
慢性 Ang1 刺激的血管保护作用
模型预测，慢性 Ang1 刺激（如 25 分钟预处理）可通过激活 Tie2，促进 RhoA-GTP/mDia 复合物形成并隔离 Src，从而减少 VEGF 诱导的 Src 磷酸化和 VE - 钙黏蛋白（VE-Cadherin）激活，使血管渗漏降低约 85%。然而，急性 Ang1 刺激无法逆转已存在的高通透性状态，提示 Ang1 的稳定作用依赖于持续激活 Tie2，而非即时干预。
Src 抑制联合 Tie2 激活的协同效应
研究发现，单独抑制 Src（如使用小分子抑制剂）虽能减少渗漏，但会抑制 Akt 信号，影响血管生成。而联合 Ang1 刺激时，Ang1 通过 PI3K/Akt 通路独立激活 Akt，可挽救 Src 抑制导致的下游信号损伤。模型显示，适度 Src 抑制（如 50% 抑制率）联合高浓度 Ang1（500 ng/mL）能有效抑制渗漏，同时维持 Erk 介导的内皮细胞迁移信号，实现 “促生成、稳结构” 的双重目标。
研究结论与意义
本研究通过整合 VEGF 和 Ang-Tie 通路的动态互作，揭示了血管稳定性调控的关键机制：慢性 Tie2 激活可通过隔离 Src 抑制渗漏，而 Src 抑制与 Tie2 激活的联合策略能在不干扰血管生成的前提下增强血管稳定性。这为 PAD 等需要 “促血管生长同时防渗漏” 的疾病提供了新治疗方向，有望避免传统抗血管生成疗法的局限性。此外，模型预测的 Ang1 预处理效应和联合用药策略，为开发靶向内皮信号网络的新型药物（如 Tie2 激动剂与 Src 抑制剂联用）奠定了基础，推动了从机制研究向临床转化的进程。
研究通过系统生物学方法，将复杂的信号网络转化为可模拟的模型，不仅加深了对血管生成与稳定性调控的理解，更提供了精准设计联合疗法的工具。未来，结合微流控等实验技术验证模型预测，有望加速针对癌症、眼部疾病和 PAD 的创新疗法开发，为患者带来更有效的治疗选择。
