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该研究通过全基因组关联分析等方法，发现 rs34590044-A 变异通过增强 ACSF3 表达和线粒体活性，使现代人类身高和基础代谢率（BMR）增加，且在英国人群中受正向选择，揭示了饮食适应与代谢和体型进化的关联。
研究背景与目的
现代人类（AMHs）相较于非人类猿类，身高和基础代谢率（BMR）显著增加，但其遗传基础尚不清楚。本研究旨在从进化视角探索人类身高与 BMR 的共同遗传基础，识别关键遗传变异及其作用机制。
关键发现：遗传关联与功能变异
通过对 458,303 名英国生物银行（UK Biobank）参与者的全基因组关联分析，发现身高与 BMR 存在强遗传相关性（rg=0.61）。进一步定位到关键变异 rs34590044-A，该变异位于酰基辅酶 A 合成酶家族成员 3（ACSF3）的增强子区域，与身高和 BMR 增加相关。功能实验表明，rs34590044-A 通过增强增强子活性上调 ACSF3 表达，促进线粒体活性，减少毒性代谢物积累，在摄入富含必需氨基酸（如苏氨酸）的饮食时，可增加小鼠体长和能量消耗。
作用机制：代谢调控与表型影响
ACSF3 参与氨基酸代谢，特别是苏氨酸的分解代谢。抑制 ACSF3 表达会导致甲基丙二酸（MMA）积累，抑制线粒体活性和成骨分化；而过表达 ACSF3 则可降低 MMA 水平，提升呼吸速率。小鼠模型显示，ACSF3 缺失导致体长增长缓慢、能量消耗降低，且苏氨酸限制饮食可缓解该表型，表明 ACSF3 通过调控苏氨酸代谢影响能量稳态和骨骼生长。
进化分析：正向选择与人群分布
rs34590044-A 为人类特异性变异，在过去 20,000 年的英国人群中经历正向选择，近 5,000 年信号更强。其等位基因频率在以肉类饮食为主的人群（如 Yamnaya 草原人群）中较高，与农业人群存在差异，提示其与肉类饮食适应相关。古 DNA 分析显示，该变异频率变化与人口迁移和饮食结构转变相关。
结论与意义
本研究揭示了 ACSF3 基因的调控变异 rs34590044-A 通过代谢稳态机制，驱动人类身高与 BMR 的协同进化，为理解人类对高蛋白饮食的适应性提供了新视角，也为代谢相关疾病和生长发育研究提供了潜在靶点。
