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本文聚焦 YTHDF2 这一重要的 m?A “阅读蛋白”，其既能促进 mRNA 衰变又可增强翻译，在维持调节性 T 细胞（Tregs）等免疫抑制细胞功能的同时支持自然杀伤（NK）细胞等细胞毒性免疫细胞，还参与肿瘤免疫逃逸调控，为相关免疫治疗提供新方向。
YTHDF2 的双重角色：从 RNA 调控到免疫网络
N?- 甲基腺苷（m?A）作为关键 mRNA 修饰，通过影响 mRNA 稳定性与翻译过程调控基因表达。YTHDF2 作为主要的 m?A “阅读蛋白”，其功能呈现显著的双向性：最初被证实通过结合甲基化 mRNA 促进靶标降解，近年研究却发现其在特定情境下可增强 mRNA 翻译效率，这种背景依赖性效应揭示了其在 RNA 代谢网络中的复杂性。
免疫细胞稳态的双向调控者
在免疫调节领域，YTHDF2 展现出 “双面调控” 特性：
- 免疫抑制细胞的守护者：对肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞群体至关重要。例如，维持肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的促肿瘤表型，通过稳定特定炎症因子 mRNA 支持其免疫抑制功能；保障髓源性抑制细胞（MDSCs）的分化与免疫抑制活性，调控其代谢相关基因的转录后修饰；对于调节性 T 细胞（Tregs），YTHDF2 通过维持 Foxp3 等关键转录因子的 mRNA 稳定性，确保其免疫抑制功能的持续性。
- 细胞毒性免疫细胞的支持者：对自然杀伤（NK）细胞和 CD8? T 细胞等抗肿瘤主力细胞的功能维持同样不可或缺。在 NK 细胞中，其通过增强穿孔素、颗粒酶等细胞毒性分子的 mRNA 翻译效率，提升细胞杀伤能力；在 CD8? T 细胞中，参与调控其活化与记忆性细胞形成相关基因的表达，影响抗肿瘤免疫应答的持久性。
肿瘤免疫逃逸的内在操盘手
作为肿瘤内在调控因子，YTHDF2 通过多重机制助力肿瘤细胞逃避免疫监视：
- 免疫检查点调控：上调 PD-L1 等免疫检查点分子的 mRNA 稳定性，促进肿瘤细胞与免疫细胞间的抑制性信号传递；
- 抗原呈递通路抑制：通过降解 MHCⅠ 类分子相关转录本，削弱肿瘤细胞向 T 细胞呈递抗原的能力；
- 促血管生成与微环境重塑：增强 VEGF 等促血管生成因子的表达，营造免疫排斥性微环境，同时调控基质金属蛋白酶（MMPs）等基因，促进肿瘤侵袭与免疫细胞浸润屏障的形成。
治疗潜力与挑战：精准靶向的困境与突破
YTHDF2 的多面性使其成为极具潜力的治疗靶点，但也带来精准调控难题：
- 选择性抑制策略：开发针对免疫抑制性细胞（如 Tregs、MDSCs、TAMs）的 YTHDF2 抑制剂，在解除免疫抑制的同时保留其对 NK 细胞、CD8? T 细胞的支持功能，成为研究重点。例如，基于 m?A/m?C 修饰特异性结合域的小分子抑制剂，可通过竞争性结合阻断 YTHDF2 与免疫抑制性细胞靶标 RNA 的相互作用；
- 联合治疗模式：与传统化疗、PD-1/PD-L1 抑制剂等联合应用，可能通过重塑免疫微环境与增强效应细胞功能产生协同抗肿瘤效应；
- 挑战与展望：YTHDF2 在不同组织及肿瘤发展阶段的功能异质性，以及其对 m?A 与 5 - 甲基胞嘧啶（m?C）双修饰 RNA 的识别机制，仍需深入解析。未来研究需进一步阐明其在肿瘤 - 免疫互作中的动态调控网络，为开发下一代表观转录组疗法提供理论支撑。
结语：从基础机制到临床转化的桥梁
这篇综述系统梳理了 YTHDF2 在肿瘤与免疫交叉领域的复杂角色，揭示其作为 “双重调控枢纽” 的独特地位。随着对 YTHDF2 与 m?A/m?C 修饰互作机制的深入理解，靶向该分子的精准免疫治疗策略有望突破现有瓶颈，为肿瘤治疗开辟新路径。如何在免疫激活与免疫稳态间找到精准平衡点，将是未来转化研究的核心挑战。
