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为揭示克氏锥虫（T. cruzi）适应复杂环境的机制，研究人员聚焦其基因组不稳定性，探讨非整倍体、拷贝数变异（CNV）等对免疫逃逸、宿主适应及耐药性的影响，发现其或为适应核心策略，为恰加斯病防治提供新方向。
恰加斯病（Chagas disease）是由克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）引起的全球性热带疾病，影响全球数百万人，其慢性感染可导致心脏、神经或消化系统的严重病变，甚至危及生命。克氏锥虫能够在超过 150 种哺乳动物宿主和 100 种锥蝽昆虫媒介中生存，展现出极强的环境适应能力。然而，其适应复杂宿主环境、逃避免疫系统攻击以及产生药物耐药性的分子机制尚不完全明确。传统观点认为，真核生物的基因组稳定性是维持物种遗传信息稳定传递的基础，但克氏锥虫却反其道而行之，利用基因组不稳定性作为生存策略，这一现象背后的科学逻辑亟待深入探索。
为解开这些谜团，英国格拉斯哥大学（University of Glasgow）、厄瓜多尔天主教大学（Pontificia Universidad Católica del Ecuador）和比利时安特卫普热带医学研究所（Institute of Tropical Medicine, Antwerp）的研究人员开展了相关研究。他们通过比较基因组学、单细胞测序、染色质相互作用图谱分析等技术，结合模式生物利什曼原虫（Leishmania spp.）和布氏锥虫（Trypanosoma brucei）的研究结果，系统探讨了克氏锥虫基因组不稳定性的表现形式、分子机制及其在适应进化中的作用。研究发现，克氏锥虫的基因组不稳定性通过非整倍体、染色体结构重排和拷贝数变异等方式，为其应对宿主转换、免疫压力和药物治疗等挑战提供了遗传多样性基础，相关成果发表在《TRENDS IN Parasitology》。
研究主要采用了以下关键技术方法：一是全基因组测序和长读长测序技术，用于分析克氏锥虫不同株系的染色体结构变异和重复序列分布；二是单细胞转录组测序（single-cell RNA-seq），揭示细胞群体中的基因表达异质性；三是染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和染色质相互作用图谱（Hi-C），探究基因组空间组织与基因表达调控的关系；四是 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，用于研究 RAD51 等关键基因在基因组稳定性中的功能；五是实验性生命周期重建模型，模拟锥虫在昆虫媒介和哺乳动物宿主之间的转换过程，分析基因组不稳定性的动态变化。
基因组不稳定性：克氏锥虫适应环境的 “双刃剑”
克氏锥虫的基因组不稳定性主要表现为非整倍体（如染色体 31 的拷贝数扩增）、片段性拷贝数变异（sCNV）和染色体结构重排。非整倍体可通过改变基因剂量（gene dosage）快速调整基因表达，例如染色体 31 上富集的糖蛋白合成相关基因通过拷贝数增加，可能增强锥虫与宿主细胞的相互作用。然而，基因组不稳定性也存在风险，如导致蛋白质毒性应激或细胞死亡，因此克氏锥虫通过 RAD51 介导的同源重组（HR）机制修复 DNA 双链断裂（DSB），平衡稳定性与可塑性。
重复 DNA 与基因组可塑性的关联
克氏锥虫基因组中近一半为重复 DNA 序列，包括串联重复序列、反转录转座子和端粒相关序列。这些重复序列作为基因组重排的 “催化剂”，促进染色质重塑和基因重组，尤其是在亚端粒区域，通过倒位、易位等方式产生新的基因组合。例如，黏蛋白（mucin）和黏蛋白相关表面蛋白（MASP）等多基因家族所在的 “破坏性” 基因组区域，通过重复序列驱动的重组实现表面抗原多样性，帮助锥虫逃避免疫系统识别。
与其他锥虫的策略差异
利什曼原虫通过镶嵌型非整倍体（mosaic aneuploidy）和杂合性丢失（LOH）快速适应药物压力，而布氏锥虫则依赖端粒附近的变异表面糖蛋白（VSG）基因重组实现抗原变异，基因组稳定性较高。克氏锥虫介于两者之间，其杂交株系（如 TcV 和 TcVI）表现出更高的基因组可塑性，可能与其通过遗传交换产生的多基因家族扩张有关，这为其适应不同宿主和环境提供了更广泛的遗传基础。
进化根源与治疗靶点展望
研究表明，基因组不稳定性是锥虫科的祖先特征，保守的 RAD51 重组酶在 DNA 修复和适应性重组中起核心作用。克氏锥虫通过 “核心 - 破坏性” 基因组分区，将必需基因与可塑性区域分离，既保护基本功能又允许适应性突变。针对 RAD51 介导的修复通路或重复序列驱动的重组机制，可能开发新型治疗策略，如抑制 RAD51 活性以增强基因组损伤，或干扰表面抗原的多样性生成。
这项研究首次系统整合了克氏锥虫基因组不稳定性的多维度证据，揭示其作为适应性进化核心策略的分子逻辑，不仅深化了对锥虫科寄生虫生存机制的理解，也为恰加斯病的防治提供了创新靶点。未来，结合单细胞技术和纵向临床样本分析，进一步解析基因组不稳定性在慢性感染和疾病进展中的动态作用，将有望推动针对克氏锥虫生命周期关键节点的干预措施研发，为全球控制这一重大公共卫生问题开辟新路径。
