功能获得性PPM1D突变通过PPARα通路减轻缺血性脑损伤的机制与治疗探索

来自中国国家卒中登记数据库(CNSR-III)的研究团队针对全球第二大死因——缺血性脑卒中展开攻关，通过10,241例患者全基因组测序发现8例携带蛋白磷酸酶PPM1D功能获得性突变者具有更优的临床表型（改善炎症/血脂异常等）。研究证实PPM1D缺失会通过PPARα通路扰乱内皮细胞脂肪酸β-氧化，而小分子稳定剂T2755可显著减轻小鼠脑缺血损伤，为卒中治疗提供新靶点。

　　

在对抗全球第二大死亡原因——缺血性脑卒中的征程中，科学家们有了突破性发现。通过对10,241名患者进行全基因组扫描，研究者捕捉到8个携带蛋白磷酸酶镁依赖型1δ（PPM1D）功能获得性突变的特殊案例。这些幸运儿展现出令人惊喜的临床特征：外周炎症减轻、纤维蛋白原下降，连低密度脂蛋白和血小板压积都明显改善。

当研究转向实验室，敲除Ppm1d基因（Ppm1d^-/-）的小鼠在脑缺血实验中惨遭滑铁卢——不仅脑梗死面积扩大，神经功能也严重受损。空间转录组学揭开谜底：Ppm1d缺失会导致内皮细胞稳态崩盘，而蛋白质组学更发现这些细胞里过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）介导的代谢信号乱成一团。深入机制显示，缺失Ppm1d会引发脂肪酸β-氧化失控，通过PPARα通路把内皮细胞推向氧化应激的深渊。

但故事迎来转机！经过计算机建模和虚拟筛选，科学家们淘到宝藏分子T2755。这个能牢牢抓住Trp427位点的小家伙，成功稳住PPM1D蛋白，在动物实验中展现出守护脑组织的强大潜力。这项研究不仅揭示了PPM1D在卒中中的保护作用，更开辟了通过稳定该蛋白治疗缺血性脑损伤的新赛道。