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针对肝细胞癌（HCC）血管生成异常及铁死亡调控机制不明的问题，研究人员围绕 SOX4 展开研究。发现 SOX4 通过激活 CHREBP/SCD1 通路促进单不饱和脂肪酸生成、抑制铁死亡并加速肿瘤进展，为 HCC 治疗提供新方向。
肝癌作为全球第二大癌症相关死亡病因，其恶性进展与异常血管生成、代谢重编程密切相关。铁死亡作为一种依赖脂质过氧化的程序性细胞死亡方式，与脂肪酸代谢关系紧密，但肝细胞癌（HCC）中三者的互作机制一直未被阐明。中南大学湘雅医学院附属海口医院等机构的研究团队，聚焦转录因子 SOX4（SRY 相关高迁移率族盒蛋白 4）在 HCC 中的作用，发现其通过调控脂肪酸代谢抑制铁死亡并促进血管生成的新机制，相关成果发表于《Cell Death Discovery》。
研究团队采用临床样本分析、RNA 测序（NGS）、染色质免疫沉淀 - 定量 PCR（ChIP-qPCR）、气相色谱 - 质谱联用（GC-MS）等技术，结合体内外功能实验，系统探究 SOX4 在 HCC 中的分子机制。研究使用了 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库、GSE144269 等多个数据集及 HCC 患者血浆样本，验证 SOX4 的表达水平及其与临床特征的关联。
SOX4 在 HCC 中高表达并与血管生成相关
通过分析 TCGA 数据库及临床样本，发现 SOX4 在 HCC 肿瘤组织中 mRNA 和蛋白水平显著升高，其血浆水平也可作为潜在诊断标志物。单细胞测序显示 SOX4 主要表达于恶性细胞，生存分析表明高表达患者预后更差。基因集变异分析（GSVA）证实 SOX4 表达与血管生成通路显著相关。
SOX4 通过重编12程脂肪酸代谢促进 HCC 进展
RNA 测序显示，SOX4 敲低后 2248 个基因上调、1748 个基因下调，富集分析提示脂肪酸代谢通路显著改变。尼罗红染色、GC-MS 等实验表明，SOX4 调控可影响细胞内脂质、甘油三酯及胆固醇水平，外源性补充单不饱和脂肪酸（C18:1）可部分逆转 SOX4 敲低诱导的铁死亡增强效应，证实 SOX4 通过改变脂肪酸组成抑制铁死亡。
SOX4 通过 CH34REBP 通路抑制铁死亡
机制研究发现，SOX4 直接结合 CHREBP（碳水化合物反应元件结合蛋白）启动子区域的特定位点（site3），激活其转录。CHREBP 过表达可挽救 SOX4 敲低导致的脂肪酸代谢相关基因（ACLY、SCD、FASN）表达抑制，而 CHREBP 敲低则逆转 SOX4 过表达的效应。功能实验显示，SOX4/CHREBP 轴通过调节丙二醛（MDA）、Fe2?、谷胱甘肽（GSH）及活性氧（ROS）水平，调控铁死亡进程。体内实验证实，抑制铁死亡可部分逆转 SOX4 敲低对肿瘤生长的抑制作用。
SOX4/CHR56EBP 轴的调控网络与临床意义
研究首次揭示 SOX4 通过激活 CHREBP/SCD1 通路，促进单不饱和脂肪酸（如油酸）和饱和脂肪酸（如棕榈酸）积累，通过抗氧化作用抑制铁死亡，进而促进 HCC 血管生成和肿瘤进展。该机制不仅解释了 SOX4 在代谢重编程中的作用，也为 HCC 治疗提供了靶向 SOX4-CHREBP 轴的新策略。
研究首次建立 SOX4/C78HREBP 轴在 HCC 中的调控模型，阐明其通过脂肪酸代谢重编程抑制铁死亡的分子机制，为理解 HCC 的恶性进展提供了代谢与细胞死亡调控的交叉视角。靶向该通路有望克服传统抗血管生成治疗的局限性，为开发高效低毒的 HCC 治疗药物奠定基础。未来研究可进一步探索该轴与免疫微环境的互作，拓展其在联合治疗中的应用潜力。
