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为探究癌症从正常细胞到恶性表型的进化转变，研究人员分析 TCGA 数据库中乳腺癌（BRCA）和肺腺癌（LUAD，无 EGFR、KRAS 或 BRAF 驱动突变）的批量突变和表达数据，发现两者先经历组织特异性平行进化，后趋同于共同癌症表型，为癌症研究提供新视角。
癌症的发生发展如同一场复杂的进化旅程，正常细胞从受机体严格调控的 “集体主义者”，蜕变为遵循达尔文选择法则的 “单细胞原生生物” 般的癌细胞。这一过程中，细胞如何挣脱宿主控制、重塑自身表型以适应微环境？不同类型的癌症在进化路径上是各自为战，还是存在共通规律？这些问题一直是肿瘤进化研究的核心焦点。
为揭开这些谜团，美国莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的研究人员开展了一项针对乳腺癌（BRCA）和肺腺癌（LUAD，特指无 EGFR、KRAS 或 BRAF 驱动突变的类型）的进化动态研究。他们利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库中的批量突变和基因表达数据，深入剖析两种癌症在分子层面的进化策略，相关成果发表在《Communications Biology》。
研究主要采用了以下关键技术方法：从 TCGA 获取 BRCA（727 例）和 LUAD（313 例，无常见驱动突变，具高吸烟相关性突变负荷）的突变及表达数据；通过基因表达变化（对比正常组织）和突变率异常（观察值与基因大小预期值差异）识别受选择的基因和通路；运用 DAVID、ConsensusPathDB 等工具进行功能注释和通路分析；借助 χ2 检验、线性回归等统计方法验证差异与趋同模式。
初始与最终细胞状态的转录特征
正常乳腺和肺组织中，高表达基因仅有 75 个共通，而 BRCA 和 LUAD 的高表达基因共通数达 100 个（χ2=8.57，p<0.005），显示癌症状态下转录谱趋同。LUAD 保留或上调正常肺组织 96 个高表达基因，多于 BRCA 对正常乳腺组织的 78 个（χ2=4.43，p<0.05），可能与肺组织的炎症环境预处理有关。
突变与表达变化的差异与重叠
LUAD 平均突变数（273 个 / 肿瘤）远高于 BRCA（34 个 / 肿瘤），且受选择突变数（343 vs 93）和保守基因数（260 vs 130）均显著更多，仅 16 个突变基因共通。BRCA 有 963 个基因表达上调≥4 倍，LUAD 为 558 个，其中 246 个共通；而表达下调≥75% 的基因数 LUAD（914）略多于 BRCA（822），255 个共通。
恶性表型转换的进化步骤
- 挣脱宿主控制：两者均下调大量组织特异性信号通路基因，如 BRCA 和 LUAD 分别下调 152 和 153 个信号转导基因，59 个共通，但在 HIPPO 等通路存在特异性下调模式。
- 关闭分化功能：BRCA 关闭 108 个正常乳腺高表达基因，LUAD 关闭 32 个正常肺高表达基因，仅 7 个共通，涉及细胞黏附、昼夜节律等组织特化功能。
- 提升细胞适应性：共同上调细胞周期（67 基因，p=8.9×10??2）、DNA 修复（17 基因，p=3.0×10??）、RNA 聚合酶 Ⅱ 转录（29 基因，p=0.009）等通路，且均激活 TERT、LIN28B 等胚胎相关基因，提示获得多能性。
- 重塑信号网络：MAPK、EGFR、G 蛋白偶联受体等信号通路基因表达在癌症中趋同，如 MAPK 家族基因表达相关性从正常组织的 R2=0.78 提升至癌症的 R2=0.91。
- 离子通道与神经受体调控：电压门控离子通道基因表达在癌症中趋同，尤其钠离子通道（R2 从正常 0.05 升至 0.79），可能与降低跨膜电位、促进增殖相关。
- 微环境构建：共同上调胶原降解（如 COL10A1、COL11A1）和基质金属蛋白酶基因，重塑细胞外基质（ECM），同时通过 HIF1A、VEGFA 等调控血管生成，营造酸性微环境。
结论与意义
本研究揭示，BRCA 和 LUAD 虽起源组织、突变机制和微环境迥异，但在进化中呈现 “先平行后趋同” 模式：早期依赖组织特异性策略摆脱宿主控制，后期收敛于共同适应性表型，包括激活增殖 machinery、重塑信号通路、构建利于生存的微环境等。这一发现为理解癌症进化的普适规律提供了实证，提示针对趋同通路（如细胞周期、ECM 重塑）的跨癌种治疗策略可能具有潜力，同时强调了组织背景对早期进化路径的决定性作用，为个性化癌症治疗和靶点开发提供了新方向。
