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为解决从 MEA 数据阐释神经元网络潜在分子机制需大量实验及传统计算模型参数估计难的问题，研究人员开展 hiPSC 衍生神经元网络疾病机制的自动推断研究，利用 SBI 估算参数，结果表明其可精准推断机制，助力疾病研究。
在神经系统疾病研究的浩瀚海洋中，探索疾病背后的分子机制犹如在迷雾中寻找灯塔。利用人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的神经元网络结合多电极阵列（MEA）技术，虽能捕捉健康与患病神经元的电活动差异，却因解析潜在分子机制需依赖大量耗时耗力的实验，且传统计算模型参数估计面临诸多挑战，如参数难以显式计算、计算成本高、无法评估不确定性等，使得研究进展缓慢。为突破这些瓶颈，荷兰屯特大学（University of Twente）等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Communications Biology》上，为疾病机制研究带来了新的曙光。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是使用 hiPSC 衍生技术将体细胞重编程为 hiPSC，并通过强制表达 Ngn2 将其分化为兴奋性神经元，构建体外神经元网络；二是借助多电极阵列（MEA）技术记录网络电活动，获取包含 13 个特征的 MEA 数据；三是运用基于机器学习的模拟推理（SBI）方法，训练深度神经密度估计器（NDE），以自动估算能解释实验观测的生物物理模型参数，推断参数后验分布。
SBI 正确识别模拟神经元网络活动的真实参数
研究人员从合理参数范围内采样 30 万组模型参数配置，利用包含 100 个霍奇金 - 赫胥黎（HH）型神经元及 AMPA 和 NMDA 介导突触的生物物理计算模型进行模拟，计算 13 个 MEA 特征来训练 NDE。对已知参数的模拟数据进行参数推断时，后验分布在高概率区域包含真实模型参数，后验众数接近或完全重叠真实值，且众数模拟与输入数据高度相似，低后验概率参数生成的模拟与数据差异显著，表明 SBI 能正确识别生物物理计算模型参数。
SBI 可识别与健康 hiPSC 衍生神经元网络 MEA 测量一致的全部参数范围
利用 SBI 估算模拟健康体外神经元网络活动的模型参数，众数后验分布模拟与实验测量高度相似，不同 MEA 批次或星形胶质细胞批次的网络测量后验分布差异显著。虽估计的模型参数分布较宽，但敏感性分析显示模型对不同参数均有一定敏感性，条件后验分布表明参数间相互制约，存在补偿效应，如 AMPA 电导与连接概率（Conn%）、NMDA 电导与 Conn% 呈强负相关，NMDA 电导与短期突触抑制强度（U (STD)）呈强正相关，说明 SBI 能识别需相互微调的参数，即便存在宽单变量边际。
SBI 可识别体外神经元网络中的药物靶点
对添加影响特定分子机制药物前后的健康神经元网络活动测量应用 SBI，添加抑制突触囊泡循环的 Dynasore 后，多个参数分布及成对边际差异明显，τD分布向更高值显著偏移，模拟与体外实验中网络爆发持续时间（NBD）均大幅减少；添加 NMDA 受体阻滞剂 MK-801 后，后验分布差异较小，模拟与体外测量中药物添加前后差异均微乎其微，表明 SBI 只能识别在系统行为表征中清晰且一致反映的变化。
SBI 精准定位患者来源和基因编辑神经元网络中的已知疾病机制
分析癫痫性脑病患者（Dravet 综合征（DS）和热性惊厥附加型全身性癫痫（GEFS+））及 CRISPR/Cas9 编辑的 CACNA1A 单等位基因移码变异等网络数据，SBI 推断的后验分布在健康对照与患病网络间存在差异。DS 和 GEFS + 网络的噪声、钠电导、钾电导分布向更低值显著偏移，STD 强度分布向更高值偏移，DS 的 NMDA 电导更高，GEFS + 的连接性更低、异步释放更高；CACNA1A+/-网络的噪声参数、AMPA 电导和连接性分布向更低值显著偏移，与体外实验结果一致，表明 SBI 能识别已知疾病机制。
研究表明，SBI 结合生物物理计算模型可自动识别患者来源神经元网络的疾病机制。其优势显著，如能识别解释观测的全部参数范围、具有摊销性等，为 MEA 数据分析提供了新方法。但该研究也存在一定局限性，如依赖模型对生物过程的充分捕捉、未建模某些疾病机制、参数数量受限、体外系统与人体大脑存在差异等。尽管如此，该研究为疾病机制研究提供了新思路，有助于减少实验成本和时间，推动靶向实验和疾病新见解的产生，在生命科学和健康医学领域具有重要意义。
