Science子刊：肥胖扰乱“生物钟”，致肝脏分子网络“暂时性休假”

Structural robustness and temporal vulnerability of the starvation-responsive metabolic network in healthy and obese mouse liver

肥胖会导致肝脏分子网络的暂时中断，但不会导致永久性结构改变…

　　

肥胖会导致调节肝脏适应饥饿的分子网络暂时中断，但不会导致永久性结构改变。

由Keigo Morita和Shinya Kuroda领导的研究人员东京大学他们发现，肥胖会暂时破坏肝脏适应饥饿的能力。尽管存在这种功能紊乱，肝脏分子网络的基本结构仍然完好无损。

这是一项重大突破，因为将基于时间的分析纳入生物学长期以来一直是一项复杂的挑战，从大规模数据中获得系统的见解已被证明是困难的。

这一发现为研究更广泛的代谢过程，包括食物摄入和疾病进展开辟了新的途径。该研究发表于Science Signaling。

肝脏在代谢适应中起关键作用

为了生存，生物体必须不断地从食物中提取能量并将其分配到全身，以维持一种称为体内平衡的稳定内部状态。饥饿对这种平衡构成了最极端的挑战之一。作为回应，肝脏是新陈代谢的中枢器官，它不仅必须协调被激活的分子，还必须协调其活动的精确时间。科学家在肝脏中构建了饥饿反应性跨体网络，并对该网络进行了结构和时间分析。他们发现，饥饿反应性跨体网络结构稳健，但在时间上易受肥胖影响。

首席研究员Kuroda说：“细胞内的分子形成了一个巨大的网络。含有少量调节许多代谢反应的分子，称为中枢分子。然而，由于饥饿期间缺乏全面的时间序列数据，对肝脏中分子的时间协调性缺乏系统的了解。”

健康和肥胖肝脏的比较

为了更好地理解这个过程，研究人员分析了健康和肥胖小鼠的肝功能。他们发现轮毂分子的组成存在明显差异。在健康小鼠中，能量调节中的ATP和AMP关键分子存在，而在肥胖小鼠中，这些分子缺失。

虽然这种差异可能表明分子网络受到了结构损伤，但进一步的研究表明网络结构仍然完好无损。相反，肝脏代谢反应的时间和协调出现了中断。

Kuroda说：“我们全面测量了各种分子的时间进程。并发现健康肝脏中的中枢分子对饥饿的反应比其他分子更快。这表明饥饿期间健康肝脏中分子网络的时序控制良好。另一方面，这种协调在肥胖小鼠的肝脏中消失。”

坚固的结构，中断的时间

换言之，即使饥饿期间分子网络的结构仍然健壮，但它在时间上也易患肥胖症。导致这一发现的方法，结合了细胞内分子网络的结构和时间分析，可以应用于其他研究，包括来自多个“omes”（如基因组或微生物组）的数据集，为进一步研究开辟了道路。Kuroda介绍了他们的下一个项目：将WT和肥胖小鼠饥饿0、2、4、6、8、12、16、24小时，收集肝脏和血浆，然后进行多组分测量（1）。在WT和肥胖小鼠中发现了对饥饿有显著反应的分子，分子分为4类：一般反应性、WT特异反应性、肥胖特异反应性和相反反应性（2）。研究团队使用数据库确定了显著反应分子和代谢反应之间的调节关系（3）。

“我们的方法成功地描述了适应饥饿这一复杂的生物现象的全球格局。我们希望将我们对饥饿期间代谢网络的见解推广到食物摄入或疾病进展期间的代谢网络。”