结构引导的Nurr1变构调节机制解析与高效激动剂设计

为解决帕金森病等神经退行性疾病中核受体Nurr1(NR4A2)配体结合机制不明确的问题，德国法兰克福大学Daniel Merk团队通过分子动力学模拟和突变分析，首次揭示临床候选药物vidofludimus通过变构表面口袋（H1/H5/H7/H8螺旋区）激活Nurr1的分子机制，并基于结构设计出效力提升10倍的新型激动剂。该研究为靶向Nurr1的药物开发提供了关键结构基础，发表于《Communications Chemistry》。

　　

神经退行性疾病领域长期面临治疗靶点匮乏的挑战，核受体相关因子1（Nurr1，NR4A2）因其在维持多巴胺神经元功能和抑制神经炎症中的关键作用，成为帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化症的治疗新靶点。然而，这个"孤儿核受体"存在特殊结构困境——其经典配体结合域被疏水残基紧密填充，导致传统配体设计策略失效。尽管临床阶段药物vidofludimus能高效激活Nurr1（EC₅₀ 0.4μM），但其结合位点和分子机制始终成谜，严重阻碍了靶向药物的理性设计。

德国法兰克福大学Ursula López-Garcia和Daniel Merk团队在《Communications Chemistry》发表的研究，通过多学科技术手段破解了这一难题。研究采用均相时间分辨荧光（HTRF）技术系统分析配体对Nurr1二聚化和核心gulator互作的影响，结合位点扫描突变（10个关键位点）锁定结合区域，分子动力学模拟（200ns×4重复）解析结合模式，并基于结构设计出苯甲氧基修饰的优化化合物1（EC₅₀ 0.04μM）。

分子机制研究显示，vidofludimus通过三重效应激活Nurr1：1）显著破坏Nurr1同源二聚体（HTRF和等温滴定量热法ITC证实K_d降低7倍），释放转录活性更强的单体形式；2）中等强度解离Nurr1-RXR异源二聚体；3）以较低效力（μM级）置换NCOR1、SMRT等核心pressor。关键发现是定位出全新变构口袋——位于H1/H5/H7/H8螺旋构成的表面区域，通过I500W/M379W双突变完全阻断配体结合（ITC验证结合消失），而H372F突变则通过增强配体羧酸与Arg454/Arg450的离子相互作用提升效力。

结构引导的药物设计取得突破性进展：在vidofludimus末端苯环邻位引入苄氧基的化合物1，与Nurr1形成额外疏水接触，使结合亲和力提升7倍（BLI显示解离速率k_off降至0.0224 s^-1）。分子动力学模拟揭示其羧酸基团与His372/Arg450/Arg454形成稳定盐桥，苯甲氧基则填充了I500侧链形成的疏水亚口袋。

这项研究首次阐明合成Nurr1激动剂的变构作用机制，突破性地将临床分子vidofludimus的结合位点精确映射到LBD表面区域，为开发神经退行性疾病治疗药物提供了关键结构模板。其创新价值体现在三方面：1）发现不同于经典核受体激活模式的全新变构机制；2）建立"二聚体解离-核心gulator释放"的双路径激活模型；3）示范了基于表面口袋的Nurr1配体优化策略。这些发现不仅推动Nurr1靶向药物进入理性设计时代，也为其他"难靶点"核受体的药物开发提供了方法论参考。