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为探究快速基因检测对难治性癫痫的价值，英两国研究中心对 106 例重症癫痫患儿行快速全外显子测序（WES），发现总体诊断率 46%，51% 共病组更高，22% 患者管理受影响，60% 经靶向治疗后无发作，为癫痫精准医疗提供关键证据。
癫痫作为全球常见的神经系统疾病，给患者和家庭带来了沉重负担。在英国，每 107 人中就有 1 人受其困扰，其中约 11.2 万为儿童和青少年。更严峻的是，约 30% 的癫痫患者对标准抗癫痫药物（ASM）治疗无效，尤其是儿童癫痫，病因复杂，部分病例可能由单基因异常引起。传统治疗主要依据发作类型、年龄等因素选择药物，但对于遗传性癫痫，这种 “一刀切” 的方式难以精准奏效。因此，如何快速明确病因、实施个性化治疗，成为亟待解决的医学难题。
为了突破这一困境，英国牛津大学医院 NHS 基金会信托（Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust）和伯明翰妇女医院 NHS 基金会信托（Birmingham Women’s Hospital NHS Foundation Trust）的研究团队开展了一项重要研究。他们聚焦于急性重症癫痫患儿，旨在评估快速全外显子测序（WES）在诊断和指导治疗中的价值。这项研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》，为癫痫的精准医疗翻开了新的篇章。
研究技术方法
研究团队在 2019 年 10 月至 2022 年 9 月期间，从两家中心纳入 106 例因疑似单基因病因导致急性重症癫痫的患儿，包括早发性癫痫（<2 岁）、难治性癫痫或需重症监护的病例。通过快速 WES 技术对患儿及其父母（优先 trio 测序）进行基因分析，检测编码区和剪接位点变异，采用 ACMG 指南进行致病性分类，并记录基因功能（如离子通道、代谢通路等）。同时，将患者分为单纯癫痫组（SZ）和癫痫共病组（SZ+，合并发育迟缓等），随访 12 个月以评估治疗效果和临床结局。
研究结果
人群特征与诊断率
- 人群分布：106 例患者中，58% 为男性，中位检测年龄 7 个月，英国亚裔和黑人等少数族裔占比显著（分别为 25% 和 6%），体现了研究的多样性。
- 诊断效能：总体诊断率为 46%（49/106），其中 SZ + 组诊断率提升至 51%（31/61）。49 例确诊患者中，43% 为常染色体隐性遗传，45% 为显性遗传，12% 为 X 连锁遗传。
基因功能与治疗响应
- 离子通道基因：13 例患者携带离子通道基因变异（如 SCN1A、KCNQ2），其中 10 例通过基因型指导更换抗癫痫药物，60%（9/15）在 12 个月随访中无发作，且该组患者起病早（<6 个月），对靶向治疗响应显著（p=0.004483）。
- 代谢性疾病相关基因：9 例代谢基因变异患者中，7 例接受定制治疗，如尿苷治疗 CAD 变异、核黄素补充治疗 SLC52A3 变异，部分患者 seizure 频率显著降低。
- 发育相关基因：该组患者（如 MECP2、STXBP1）多对药物无响应，4 例因预后不良接受姑息治疗，凸显了此类患者的治疗困境。
临床管理与结局
- 管理影响：22%（22/106）的患者管理因基因诊断改变，包括药物调整、专科转诊或姑息治疗。在确诊患者中，45%（22/49）的管理直接受益于基因结果。
- 长期预后：12 个月随访显示，接受靶向治疗的患者中，60% 无发作，20% 发作频率降低 50%，但仍有部分患者（如 KCNQ5 变异）对治疗无响应，提示遗传异质性对预后的复杂影响。
研究结论与意义
本研究证实，快速 WES 在重症癫痫患儿中具有高诊断率（46%），且基因功能分类可预测治疗调整的可能性，尤其是离子通道和代谢相关基因变异患者能显著从靶向治疗中获益。此外，研究还揭示了不同种族的遗传模式差异（如英国亚裔中常染色体隐性遗传占比高），强调了基因无偏倚分析的重要性。尽管仍有半数病例未明确病因，可能与新型致病基因或检测技术局限性相关，但该研究为癫痫的精准医疗提供了关键证据，推动了遗传诊断在指导治疗、预后判断和遗传咨询中的应用。未来，结合全基因组测序（WGS）和更长随访，有望进一步提升诊断率，为开发针对发育相关基因缺陷的新型疗法奠定基础。
这项研究不仅深化了对遗传性癫痫分子机制的理解，更通过临床转化为患儿带来了切实的治疗获益，标志着癫痫诊疗向 “精准医学时代” 迈出了重要一步。
