星形胶质细胞关键 “靶点”或将为致死脑癌克星

胶质母细胞瘤（GBM）免疫治疗效果有限，其免疫抑制微环境是主因之一。研究人员借助多技术手段，发现 TRAIL?星形胶质细胞通过诱导 T 细胞凋亡抑制免疫，且 IL-11/STAT3 通路驱动 TRAIL 表达。靶向该机制可增强免疫应答，为 GBM 治疗提供新方向。

　　

胶质母细胞瘤是最常见且恶性程度最高的原发性脑癌，对治疗反应极小。其免疫抑制性肿瘤微环境导致治疗效果有限。星形胶质细胞在中枢神经系统中含量丰富，具有重要免疫调节作用，但它们在胶质母细胞瘤免疫应答中的作用鲜为人知。
研究通过临床胶质母细胞瘤样本和临床前模型的单细胞及批量 RNA 测序、多重免疫荧光、体内基于 CRISPR 的细胞特异性基因干扰以及体外小鼠和人类实验系统，发现一个星形胶质细胞亚群通过死亡受体配体 TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）诱导 T 细胞凋亡，从而限制肿瘤免疫。此外，肿瘤细胞产生的 IL-11（白细胞介素 11）是星形胶质细胞中 STAT3（信号转导和转录激活因子 3）依赖性 TRAIL 表达的驱动因素。星形胶质细胞通过 STAT3 的信号传导和 TRAIL 表达与胶质母细胞瘤患者更短的复发时间和整体生存下降相关。在胶质母细胞瘤小鼠模型中，星形胶质细胞中 IL-11 受体或 TRAIL 的基因失活延长了生存期，并增强了 T 细胞和巨噬细胞反应。最后，在胶质母细胞瘤临床前模型中，用经过工程改造以在肿瘤微环境中表达 TRAIL 阻断单链抗体的溶瘤 HSV-1（单纯疱疹病毒 1 型）病毒治疗，延长了生存期并增强了肿瘤特异性免疫。
研究表明，IL-11–STAT3 驱动的星形胶质细胞通过诱导 TRAIL 依赖性 T 细胞凋亡抑制胶质母细胞瘤特异性保护性免疫，工程治疗病毒可用于靶向这种星形胶质细胞驱动的肿瘤免疫逃避机制。