吲哚与苯并呋喃的碳氮原子交换及骨架编辑研究：从药物合成到生物活性分子构建

在药物开发后期多样化需求背景下，研究人员针对吲哚和苯并呋喃开展骨架编辑研究，通过氧化裂解杂芳烃核心及环化反应，实现 C 到 N 原子交换，构建吲哚唑、苯并咪唑等生物相关分子，为药物结构多样化及开发效率提升提供新策略。

　　

药物开发的 “最后一公里” 往往需要对现有分子骨架进行多样化改造，以探索更优的药理活性。传统杂芳烃合成依赖基础砌块构建，难以在复杂药效团基础上快速衍生结构变体。吲哚和苯并呋喃作为药物与天然产物中常见的核心结构（如吲哚是多种生物碱和 5 - 羟色胺类药物的骨架，苯并呋喃则存在于抗真菌、抗炎药物中），其骨架编辑潜力备受关注。然而，如何在保留原有分子复杂性的前提下，通过原子层面的精准操作实现骨架重构，一直是合成化学与药物化学领域的挑战性难题。

德国明斯特大学（Organisch-Chemisches Institut, Universit?t Münster）的研究团队在《Nature》发表论文，报道了一种基于碳氮（C-to-N）原子交换的骨架编辑策略，成功实现吲哚和苯并呋喃向四类生物活性杂环分子的转化，为药物后期多样化修饰提供了高效工具。

研究人员采用的关键技术方法包括：

1. 自由基介导的氧化裂解：利用 N - 亚硝基吗啉作为自由基前体，在蓝光（415 nm）照射下引发吲哚 C2=C3 双键的自由基断裂，生成开环肟中间体。
2. 贝克曼重排（Beckmann rearrangement）：通过活化肟的羟基为离去基团，触发分子内重排形成腈鎓阳离子，进而环化生成苯并咪唑或苯并恶唑。
3. 离子型氧化裂解：使用吡啶??氯铬酸盐（PCC）等氧化剂，实现苯并呋喃环的可控断裂，结合胺解反应构建异恶唑类衍生物。
4. 一锅法合成：通过原位生成 N - 亚硝基试剂，避免有毒中间体的分离，实现从起始物到目标产物的一步转化，提升合成安全性与效率。

吲哚的骨架编辑：从双环到多类杂环的 Diversification

通过自由基氧化裂解吲哚核心，生成的开环肟中间体可经两种路径转化：

• Mitsunobu 反应路径：在偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）和三苯基膦作用下，肟羟基被取代并环化，以 64% 的总收率得到 N - 保护的吲哚唑（如 Moc-2a）。
• 贝克曼型重排路径：肟经甲磺酰氯活化后加热，发生分子内重排生成苯并咪唑（如 Moc-3a，61% 收率）。
  研究发现，吲哚的 N - 保护基对氧化裂解至关重要，而 Witkop–Winterfeldt 氧化法则可直接应用于游离 NH 的吲哚，通过酰基苯胺中间体实现脱保护吲哚唑的合成（如 2a，收率良好）。

苯并呋喃的骨架编辑：氧杂环到氮杂环的精准转换

苯并呋喃的 C-to-N 原子交换通过类似策略实现：

• 自由基途径：苯并呋喃 4a 经氧化裂解生成肟中间体 I-3，再经环化分别得到苯并异恶唑 5a（73%）和苯并恶唑 6a（63%）。
• 离子型途径：使用 PCC 氧化裂解苯并呋喃环，生成邻羟基芳基酮亚胺，经氯化后选择性闭环，如 5m（55%）和 6m（83%）的合成。
  值得注意的是，苯并呋喃的反应效率普遍高于吲哚，且对炔基、硅醚等官能团具有良好耐受性，显示出策略的广泛适用性。

底物普适性与复杂分子应用

该策略对多种取代模式的吲哚和苯并呋喃均有效：

• 吲哚类：无论是带有供电子基团（如甲氧基、甲基）还是大位阻基团（如环己基、金刚烷基）的吲哚，均可实现原子交换，但吸电子基团（如氰基、三氟甲基）会降低反应活性。2,3 - 二取代吲哚（如 1n、1o）的成功转化证明了策略对空间位阻的兼容性。
• 苯并呋喃类：5 - 取代衍生物（如乙酰氧基、炔丙氧基）及稠环苯并呋喃（如 4f）均能高效转化，甚至复杂药物共轭分子（如萘普生 - 吲哚偶联物 Moc-1r）也可通过方法 B（离子型氧化）提升产率至 46–67%。
  此外，该策略成功应用于生物活性分子的后期修饰，如保护色氨酸、含色氨酸的二肽 / 三肽、抗菌剂 1aa 及天然产物 brevianamide F 等，展示了其在药物研发中的实际应用价值。

同位素标记与合成实用性

研究团队通过使用¹⁵N 标记的 N - 亚硝基吗啉，实现了吲哚唑的同位素掺入（如 Moc-¹⁵N-2a，¹⁵N 掺入率 > 95%），为代谢研究提供了关键工具。一锅法合成（如以 4s 为底物，72% 收率得到 5s）及克级规模实验进一步验证了策略的实用性与安全性。

研究结论与意义
该研究首次实现了吲哚和苯并呋喃向吲哚唑、苯并咪唑、苯并异恶唑及苯并恶唑四类生物活性杂环的高效转化，通过氧化裂解 - 环化串联反应，在不改变环大小的前提下完成 C-to-N 原子交换与骨架重构。该策略突破了传统合成依赖砌块构建的局限，可直接从先导化合物或上市药物出发，在后期引入结构多样性，显著提升药物开发效率。其对复杂分子、天然产物及药物衍生物的兼容性，为靶向药物设计、代谢动力学研究及同位素标记化合物合成提供了全新工具，推动了 “骨架编辑” 这一新兴领域的发展。