靶向疟原虫线粒体bc1复合物的新型ELQ化合物可阻断蚊媒疟疾传播

本研究针对杀虫剂抗性威胁疟疾防控的难题，哈佛大学等团队通过体内筛选发现22种抑制疟原虫蚊期发育的化合物，其中靶向细胞色素bc1复合物(CytB) Qo/Qi位点的ELQ类化合物（如ELQ-453/613）在模拟蚊帐材料中展现长效稳定活性，可阻断抗药性按蚊的疟原虫传播，为疟疾防控提供新策略。成果发表于《Nature》。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生威胁，尽管长效杀虫蚊帐(LLINs)的应用显著降低了疟疾负担，但按蚊对杀虫剂的广泛抗性导致防控进展停滞。更严峻的是，现有抗疟药物主要靶向人体内疟原虫，对蚊体内发育阶段的疟原虫作用有限。当蚊子叮咬感染者后，疟原虫在蚊中肠经历从配子体到卵囊的关键发育阶段，这是阻断传播的黄金窗口期。然而，由于缺乏可靠的蚊期疟原虫体外培养系统，针对这一阶段的药物开发长期受阻。

哈佛大学等机构的研究团队在《Nature》发表突破性研究，通过体内筛选发现靶向疟原虫线粒体关键蛋白的化合物，能有效阻断蚊体内疟原虫发育。研究人员将最具潜力的ELQ类化合物整合到模拟蚊帐材料中，证实其能克服杀虫剂抗性，为疟疾防控提供了全新解决方案。

研究采用体内筛选、化合物结构优化、聚合物整合和抗性机制分析等关键技术。通过构建按蚊-疟原虫传播模型，对81种化合物进行体内活性评价；利用LC-MS检测化合物在蚊组织的分布；采用高温挤出工艺将ELQ整合到聚乙烯薄膜模拟蚊帐材料；通过全基因组测序分析抗性突变体的传播能力。

体内筛选鉴定关键靶点
研究团队筛选了81种具有无性血液阶段活性的化合物，涵盖28种作用机制。通过按蚊背部体表给药模型，发现22种化合物能显著抑制蚊中肠腔早期疟原虫发育。最有效的靶点包括细胞色素bc₁复合物(CytB)的Q_o位点（ELQ-456完全抑制感染）、Q_i位点（ELQ-331降低69.3%感染率），以及钠氢逆向转运蛋白ATP4（西帕格明降低93.3%感染率）和真核延伸因子2（M5717降低60.2%感染率）。

ELQ化合物的结构优化
针对CytB靶点的ELQ类化合物因合成简便成为重点研究对象。通过改变3位烷基链长度（7碳优于11碳）和6位卤素（氯优于氟），获得ELQ-453（Q_o抑制剂）和ELQ-613（Q_i抑制剂）。在跗节接触实验中，ELQ-453与ELQ-613组合展现协同效应，EC₅₀达0.10 μmol m^-2，比单用效力提高3-5倍。

聚合物材料的有效性验证
将ELQ化合物以1% w/w比例掺入低密度聚乙烯(LDPE)薄膜，经150°C高温处理后仍保持完全抑制活性。在模拟使用场景中，蚊接触药物薄膜后4天内仍能减少84.6%卵囊负荷。更关键的是，该活性在杀虫剂抗性按蚊株中完全保留，且储存一年后活性未衰减。

抗性机制与传播阻断
通过药物压力筛选获得CytB突变株（V259L/Q_o、H12Q/Q_i等）。值得注意的是，Q_o位点突变体V259L虽然对ELQ-121产生13.5倍抗性，但在蚊体内的发育严重受损：卵囊数量减少84.6%，唾液腺孢子体完全消失。这证实靶向CytB的双位点抑制剂可同时降低抗性风险并削弱突变体传播力。

这项研究开创性地提出了"蚊媒靶向"的疟疾防控新范式。通过将抗疟化合物ELQ-453/613整合到现有蚊帐材料，既能规避杀虫剂抗性问题，又能直接阻断疟原虫传播。尤为重要的是，该策略针对疟原虫种群瓶颈期（蚊体内仅数十个卵囊），大幅降低抗性产生概率。研究展示的聚合物整合工艺（如LDPE薄膜和浸渍聚酯网）与现有蚊帐生产线兼容，具有显著的转化潜力。这种将化学生物学、媒介生物学和材料科学相结合的创新方法，为全球疟疾消除目标提供了重要技术支撑。