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本推荐聚焦金黄色葡萄球菌（S. aureus）导管生物膜感染难题，探讨亚油酸（LA）联合头孢唑林（CFZ）的协同疗法。该组合在体外、体内均显著抑制生物膜，调节趋化因子水平，且无明显细胞毒性，为临床治疗提供新方向。
金黄色葡萄球菌（S. aureus）是导致导管相关感染的重要病原菌，其形成的生物膜（由胞外聚合物 EPS 构成，含蛋白质、碳水化合物和胞外 DNA）显著增强抗菌药物耐药性，尤其在腹膜透析患者中易引发腹膜炎等严重并发症。传统高浓度抗生素治疗虽有效，但存在损伤宿主免疫系统、改变导管理化性质等弊端，因此亟需安全有效的联合治疗策略。
材料与方法
研究选用S. aureus ATCC6538 菌株，以胰蛋白胨大豆肉汤（TSB）培养。亚油酸（LA，溶于二甲基亚砜）和头孢唑林（CFZ，溶于去离子水）作为干预药物。通过 96 孔板静态生物膜形成试验、硅垫（模拟导管材料）生物膜试验、滴流反应器连续流动试验等，结合结晶紫染色、共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）观察，测定生物膜量、体积及厚度。采用分数抑菌浓度指数（FICI）评估 LA 与 CFZ 的协同效应，并通过乳酸脱氢酶（LDH）释放、细胞增殖实验及肝肾功能指标（肌酐、血尿素氮 BUN、天冬氨酸转氨酶 AST、丙氨酸转氨酶 ALT）检测药物毒性。在体内实验中，将生物膜包被硅垫植入小鼠腹腔，腹腔注射药物后测定器官中趋化因子（MCP-1）和细胞因子（IL-6）水平。
关键结果
单药作用特征
LA 在浓度 > 125 μM 时显著抑制S. aureus生长，而低浓度（<125 μM）即可抑制 57%~90% 生物膜形成，且不影响细菌增殖，提示其通过非杀菌机制（如干扰群体感应信号）发挥抗生物膜作用。CFZ 则表现出浓度依赖性杀菌及抗生物膜活性，>0.34 μM 时可抑制 90% 以上细菌生长和生物膜形成，其作用直接依赖抗菌活性。
协同效应评估
在 96 孔板和硅垫模型中，LA（25~50 μM）与 CFZ（0.1~0.4 μM）联合使用时，FICI 值均≤0.5，显示协同作用。例如，25 μM LA+0.2 μM CFZ 在硅垫模型中 FICI=0.10，生物膜抑制率达 86%。滴流反应器模拟导管流动环境时，该组合使生物膜体积减少 70%、厚度减少 58%，并显著降低 EPS 中碳水化合物和蛋白质含量（抑制率 27%~59%），表明其可破坏生物膜结构完整性。
体内外安全性验证
25 μM LA 处理人网膜间皮细胞 72 h，LDH 释放和细胞增殖率与对照组无显著差异，证实无明显细胞毒性。小鼠腹腔注射 LA 后，肌酐、BUN、AST、ALT 等指标均在正常范围内，表明肝肾功能未受损伤。
炎症调控作用
在小鼠腹膜炎模型中，LA 与 CFZ 联合治疗使腹膜、肾、肝、脾中 MCP-1 水平降低 15%~29%，IL-6 水平也呈下降趋势（虽未达统计学显著），提示该组合可减轻S. aureus感染引发的炎症反应。
结论与意义
本研究证实，天然产物亚油酸（LA）与抗生素头孢唑林（CFZ）的协同组合，通过增强抗菌活性、破坏生物膜结构及下调趋化因子表达，有效控制S. aureus导管生物膜感染，且在体外和体内均表现出良好安全性。该疗法为解决腹膜透析等场景中导管相关感染提供了新策略，有望减少高剂量抗生素的使用及其副作用，具有重要临床转化潜力。未来需进一步探索其分子机制及开展临床前毒性评估，以推动临床应用。
