全基因组关联研究揭示FOXP4基因位点与长新冠(Long COVID)的遗传关联及其肺功能机制

为解析长新冠(Long COVID)的宿主遗传机制，国际研究团队通过多中心GWAS(全基因组关联研究)对6450例患者和109万对照进行分析，发现FOXP4基因变异(rs9367106-C, OR=1.63)与疾病风险显著相关，该位点通过调控肺组织FOXP4表达影响COVID-19严重程度和肺癌风险。研究为长新冠的病理机制提供了首个遗传学证据，发表于《Nature Genetics》。

　　

论文解读

当全球还在应对COVID-19大流行的余波时，一个被称为"长新冠"（Long COVID）的神秘后遗症正困扰着10%-70%的康复者。患者们持续遭受着疲劳、呼吸困难、认知障碍等折磨，这些症状可能延续数月甚至数年。更令人困惑的是，这种综合征不仅出现在重症患者中，连轻症感染者也无法幸免。面对这一新兴的公共卫生挑战，科学家们迫切需要揭示其背后的生物学机制。

在这样的背景下，由芬兰赫尔辛基大学分子医学研究所（FIMM）领衔，联合全球16个国家24个研究机构的国际团队，开展了迄今为止最大规模的长新冠遗传学研究。通过对6450例长新冠患者和超过109万对照人群的全基因组关联分析（GWAS），研究人员首次发现FOXP4基因位点的遗传变异（rs9367106-C）与长新冠风险显著相关（P=1.8×10^-10，OR=1.63）。这一发现随后在9500例独立队列中得到验证。相关成果于2025年5月发表在《Nature Genetics》上，为理解这一复杂疾病的发病机制提供了关键线索。

关键技术方法
研究采用多中心GWASmeta分析方法，整合了来自FinnGen、UK Biobank等24个队列的基因型和表型数据。通过严格（核酸检测确诊）和宽松（自报/临床诊断）两种病例定义，结合人群对照和COVID-19康复对照双重设计增强统计效力。利用GTEx数据库分析eQTL（表达数量性状位点），采用Tabula Sapiens单细胞图谱解析FOXP4的细胞特异性表达，并通过孟德尔随机化（MR）评估COVID-19严重程度与长新冠的因果关系。

主要研究结果

FOXP4基因位点变异与长新冠的关联
在严格病例定义（核酸检测确诊）的分析中，6号染色体上FOXP4基因附近的rs9367106-C变异显示出最强的关联信号。该风险等位基因频率在不同人群中存在显著差异（东亚36% vs 欧洲1.6-7.1%），解释了其在东亚队列中更高的检出率。通过精细定位和功能分析，研究人员将因果变异锁定在rs9381074，该位点位于肺组织中的活跃增强子区域，具有DNA甲基化标记和转录因子FOXA1的结合位点。

FOXP4表达与肺病理生理的关联
单细胞测序数据显示，FOXP4在未感染者的II型肺泡细胞中高表达——这类细胞不仅参与肺表面活性物质分泌，还是损伤后上皮再生的关键祖细胞。值得注意的是，长新冠风险等位基因（rs12660421-A）与肺组织中FOXP4表达上调显著相关（P=5.3×10^-9），且患者外周血FOXP4水平较对照升高2.31倍（P=0.0063）。这些发现提示FOXP4可能通过调控肺部和免疫反应参与长新冠发病。

多表型关联与疾病特异性机制
通过表型组关联分析（PheWAS），研究者发现FOXP4风险等位基因同时与肺癌（P=1.2×10^-6）和COVID-19住院风险相关。但孟德尔随机化分析显示，该位点对长新冠的影响（Wald ratio=1.97）显著高于其对COVID-19严重程度的效应，表明存在独立于急性期严重度的特异机制。贝叶斯模型进一步证实，与其他COVID-19风险位点（如ABO和3p21.31）相比，FOXP4对长新冠具有不成比例的更强效应。

临床与流行病学启示
研究还发现FOXP4风险等位基因的效应呈现时间依赖性——在Alpha变异株流行期间（2020-2021年）风险最高（HR=1.3），且纯合子携带者风险骤增5.64倍。尽管疫苗接种可降低风险（OR=1.3 vs 野生型株OR=1.63），但由于接种后长新冠样本量有限（n=40），这一发现仍需进一步验证。症状分析显示，该基因尤其与疲劳、哮喘诊断以及β受体激动剂使用显著相关。

结论与展望
这项开创性研究首次从遗传学角度揭示了长新冠与肺功能紊乱的密切联系。FOXP4作为肺发育和肿瘤发生的关键转录因子，其风险变异可能通过改变肺泡修复能力和局部免疫反应，导致感染后持续性病理改变。发现不仅为长新冠的分子诊断提供了潜在标志物，也为开发针对肺上皮修复的靶向治疗指明了方向。

然而，作者也指出当前研究的局限性：长新冠的遗传度估计值较低（0.97%-12.36%），且大部分数据来自奥密克戎变异株流行前的欧洲人群。随着更多非欧洲队列和疫苗接种后数据的加入，未来研究有望揭示更全面的遗传架构。正如通讯作者Hanna M. Ollila和Hugo Zeberg强调的："长新冠与其他病毒感染后综合征一样，是遗传易感性与环境因素共同作用的复杂产物。我们的发现只是揭开其神秘面纱的第一步。"