多发性骨髓瘤及其前驱病变的基因组图谱：揭示疾病进展的分子时钟与风险预测模型

本研究通过全基因组测序(WGS)分析1,030例多发性骨髓瘤(MM)及其前驱病变(MGUS/SMM)样本，首次构建了从癌前病变到活动性疾病的连续基因组演化图谱。研究人员开发了基于26个驱动事件的"MM-like"评分系统，可准确预测SMM向MM的转化风险(HR=5.3)，揭示了MYC异常和12p/12q缺失是晚期获得的关键事件。该研究为MM早期干预提供了分子标志物，相关成果发表于《Nature Genetics》。

　　

多发性骨髓瘤(MM)是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其发展通常经历从意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)到冒烟型骨髓瘤(SMM)的癌前阶段。尽管临床已建立基于M蛋白水平和骨髓浆细胞浸润的2/20/20风险分层模型，但现有预测方法存在两大瓶颈：不同模型结果不一致，且未纳入关键的体细胞突变信息。更棘手的是，约10%的MGUS/SMM患者会以1-10%的年转化率进展为活动性MM，但目前缺乏可靠的分子标志物来识别这些高风险人群。

为解决这一临床难题，来自Dana-Farber癌症研究所和Broad研究所的Jean-Baptiste Alberge、Ankit K. Dutta等研究者开展了迄今为止最大规模的MM前驱病变基因组研究。通过对1,030例样本(包括218例MGUS/SMM)进行深度全基因组分析，研究团队不仅绘制了完整的基因组演化图谱，更创新性地开发出可量化疾病进展风险的"MM-like"评分系统。这项突破性成果于2025年5月21日发表在《Nature Genetics》杂志，为MM的早期干预提供了分子层面的决策依据。

研究采用多项关键技术：1) CD138磁珠分选结合低起始量DNA建库技术，确保低肿瘤负荷样本(中位纯度81%)的测序质量；2) 整合全基因组测序(WGS)和全外显子测序(WES)数据，涵盖969例WGS样本；3) 运用MutSig2CV和GISTIC2.0算法进行驱动基因发现；4) 开发SVelfie算法鉴定结构变异(SV)驱动基因；5) 采用Bradley-Terry模型构建"克隆性联赛"分析事件获得顺序；6) 通过分子时钟技术估算肿瘤起始年龄。

【MM-like基因组评分捕捉疾病进展】
通过对1,030例样本的系统分析，研究鉴定出62个显著突变的驱动基因，包括8个新发现的候选驱动基因(IKZF3、IKBKB等)。拷贝数分析揭示54个显著改变的基因组区域，SV分析发现11个候选驱动事件。基于这些发现，研究团队定义了包含26个关键事件的"MM-like"评分：MAF/MAFB易位等2个MGUS/SMM相关事件，以及MYC异常等24个MM相关事件。该评分在三个独立队列中验证有效，在未治疗的SMM患者中，评分>1者的进展风险增加5.3倍(95%CI 1.1-25)。

【MM-like评分在连续采样患者中的动态变化】
对20例患者的47份连续样本分析显示，11/13例疾病稳定者评分保持稳定，而5/7例临床进展者评分显著升高。典型案例如一例高危SMM患者在2年监测期间，评分因获得1p缺失和SP140突变而升高，同时系统发育分析显示新克隆(C5)的出现。值得注意的是，两例评分升高但未进展的患者出现游离轻链比值倍增，提示潜在的亚临床进展。

【MGUS/SMM的分子肿瘤年龄】
通过对91例超二倍体肿瘤的分子钟分析，研究者首次量化了MM前驱病变的起始时间：MGUS/SMM的中位起始年龄为35岁，且疾病阶段越晚起始年龄越小(MGUS 41岁 vs MM 31岁)。进展者的肿瘤生物学年龄显著大于稳定者(30岁 vs 15岁，P=0.007)，这一指标在预测进展方面优于传统2/20/20模型(OR=1.95)。

【MGUS/SMM分子亚群的共同细胞起源】
通过将体细胞突变谱与健康B细胞表观遗传特征关联，研究发现生发中心B细胞与突变谱的相关性最强(与浆细胞相比P=0.007)，提示多数突变发生在B细胞分化晚期。这一模式在不同分子亚组(CCND、MMSET等)和疾病阶段中高度一致，与慢性淋巴细胞白血病(CLL)等淋巴瘤形成鲜明对比。

【疾病阶段间事件获得顺序】
创新的"克隆性联赛比较"模型显示，8q24(MYC)获得、12p和12q缺失在MGUS/SMM中更倾向于亚克隆获得(晚期事件)，而在MM中多为克隆性(早期事件)。这一发现支持"阶梯式"进展模型：MYC异常等事件推动前驱病变向活动性疾病转化。

【MM谱系中的突变过程和特征】
研究鉴定出21个突变特征，其中13个与COSMIC数据库匹配。值得注意的是：1) 激活诱导胞苷脱氨酶(AID)特征(SBS9/SBS85)富集于免疫球蛋白基因和突变簇；2) APOBEC特征(SBS2/SBS13)主要存在于亚克隆；3) 时钟样特征(SBS1/SBS5)在早期突变中占主导，而APOBEC活性在起始事件后增强。

【结构变异热点中的候选驱动因素】
SVelfie算法鉴定出11个SV驱动基因，包括已知的NSD2/MMSET和5个新发现基因(EMSY、MFF等)。值得注意的是，88%的SV驱动基因附近富集APOBEC特征突变，而免疫球蛋白相关易位则与AID特征相关。MYC易位在MGUS/SMM中的频率为5.7%，且与进展风险显著相关(P=9.3×10^-5)。

【非编码候选驱动因素与B细胞生物学】
研究发现66个显著突变的非编码元件，包括ILF2启动子等18个长非编码RNA区域。ILF2启动子突变特异性富集于MAF亚型(27%，P=1.0×10^-7)，且与邻近基因(S100A4等)表达升高相关。这些发现为理解B细胞向浆细胞分化中的异常调控提供了新视角。

这项研究通过多组学分析揭示了MM前驱病变向活动性疾病转化的分子机制，主要得出三点重要结论：首先，"MM-like"评分系统首次实现了将患者肿瘤准确定位在疾病进展连续谱上的目标，其预测效能经三个独立队列验证，为临床监测提供了可靠工具。其次，研究描绘了