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为解析哮喘中炎症细胞与结构细胞互作机制，研究人员利用单细胞空间转录组技术，绘制健康与哮喘气道壁图谱，发现离散空间 niche 内的促炎细胞生态系统，揭示 ACKR1、AREG+ 肥大细胞等关键调控因子，为哮喘靶向治疗提供新方向。
论文解读
研究背景与科学问题
哮喘作为一种慢性气道炎症性疾病，尽管靶向 2 型炎症的单克隆抗体显著改善了治疗选择，但仍有相当比例的患者对现有疗法响应不佳。当前研究多依赖酶解组织和流式细胞术分离细胞，导致细胞间空间关系信息丢失，而气道壁中浸润的炎症细胞与驻留结构细胞（如基底细胞、内皮细胞、成纤维细胞）的相互作用，正是驱动炎症反应和组织重塑的核心环节。因此，解析气道壁细胞的空间定位及互作网络，对于揭示哮喘发病机制及开发新型疗法至关重要。
为填补这一空白，英国帝国理工学院（Imperial College London）的研究团队开展了一项突破性研究，相关成果发表于《Nature Immunology》。研究通过单细胞空间转录组技术，构建了健康与哮喘状态下气道壁的高分辨率细胞图谱，首次在单细胞空间水平揭示了促炎细胞生态系统的组织规律及其在疾病中的动态变化，为哮喘治疗提供了全新的空间视角和潜在靶点。
关键技术方法
- 单细胞空间转录组技术：利用 Xenium（339 基因 panel）和 GeoMx（全转录组）平台，对 8 名健康供体和 20 名接受抗炎治疗的哮喘患者（包括轻至重度）的支气管活检样本进行分析，捕获细胞转录信息并定位其空间坐标。
- 空间邻域分析：通过计算细胞间最短距离和邻域细胞分布，解析不同细胞类型在健康与哮喘气道壁中的空间互作模式。
- 临床样本验证：纳入接受伊马替尼（imatinib）或安慰剂治疗 24 周的哮喘患者活检样本，评估药物对气道微环境的影响。
- 药物 - 靶点空间互作分析：结合 ChEMBL 数据库，利用 Drug2Cell 工具预测药物在组织中的作用位点，分析空间转录组与药物靶点的结合潜力。
研究结果
1. 哮喘气道壁的空间转录组图谱
- 细胞类型与空间分布：通过 Xenium 平台在健康和哮喘样本中鉴定出 18 个细胞簇，包括基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞、内皮细胞（EnC1、EnC2）、成纤维细胞、肥大细胞等。UMAP 分析显示，细胞簇主要按解剖区域（上皮、黏膜下层、平滑肌）而非病理状态聚类，提示空间位置对细胞功能的决定性作用。
- 炎症因子表达特征：细胞因子、趋化因子和增殖基因在 Xenium 和 GeoMx 数据中均呈现离散分布，上皮 - 黏膜下层和黏液腺区域是炎症因子的主要来源。哮喘样本中，除 CXCL12 外，大部分警报素（如 IL-33、TSLP）和趋化因子表达降低，可能与患者接受的抗炎治疗相关。
2. 气道壁的促炎细胞生态系统
- 炎症枢纽的空间定位：在健康和哮喘样本中，上皮 - 黏膜下层和黏液腺区域存在离散的 “炎症枢纽”，富集警报素和趋化因子表达。基底细胞（BC1）、内皮细胞（EnC2）和杯状细胞是上皮区炎症枢纽的核心细胞，其中 BC1 高表达 IL-33 和趋化因子，EnC2 表达非典型趋化因子受体 ACKR1，可局部滞留免疫介质。
- 哮喘中的生态系统重塑：尽管接受抗炎治疗，哮喘气道黏膜的炎症枢纽仍表现出独特的重塑程序，关键细胞类型（如 BC1、EnC2、杯状细胞）之间的距离缩短，细胞聚集增强，提示局部炎症微环境的持续存在。
3. 基底细胞、杯状细胞与内皮细胞的互作网络
- 基因表达特征：BC1 高表达角蛋白 15（KRT15）和凝血因子 III（F3），杯状细胞在哮喘中上调黏蛋白 MUC5B 和药物代谢相关基因 CYP2F1，EnC2 高表达血管性血友病因子（VWF）和 ACKR1。
- 空间互作增强：哮喘上皮区中，BC1、EnC2 和杯状细胞与成纤维细胞、肥大细胞、巨噬细胞的邻近性增加，细胞间最短距离显著缩短，表明炎症枢纽内细胞互作网络的强化可能驱动慢性炎症和组织重塑。
4. 黏膜下腺细胞群落的异常变化
- 黏液分泌失调：哮喘样本中，黏液腺杯状细胞的 MUC5B 表达增加 340%，重度哮喘患者的 MUC5AC 表达也呈上升趋势，提示黏液高分泌状态未被现有疗法有效控制。
- 浆液细胞表型重塑：哮喘中出现一类高表达乳铁蛋白（LTF）的浆液细胞亚群（Serous cell 2），与肥大细胞、巨噬细胞和内皮细胞紧密互作，可能参与宿主防御和炎症放大。
5. 肥大细胞对促炎生态系统的调控作用
- 细胞定位与功能：肥大细胞广泛分布于支气管活检样本中，与血管紧密相邻，高表达肥大细胞蛋白酶 CPA3、KIT 和 IgE 受体 MS4A2，同时分泌组织重塑细胞因子双调蛋白（AREG）。
- 药物干预影响：伊马替尼治疗显著降低哮喘患者肥大细胞的 CPA3 和 KIT 表达，减少其与基底细胞、内皮细胞和 T 细胞的互作，提示抑制肥大细胞活性可干扰炎症枢纽的形成。
6. 伊马替尼对气道微环境的空间影响
- 炎症因子抑制：伊马替尼治疗后，上皮区警报素和趋化因子（如 IL-33、CCL19）表达显著降低，EnC2 的促炎潜力被几乎完全抑制，但 CXCL8 在杯状细胞中表达上调。
- 细胞互作网络重构：伊马替尼减少 EnC2 与 CD8+T 细胞、单核细胞和浆细胞的邻近性，恢复杯状细胞与纤毛细胞、基底细胞的正常互作模式，表明其可重塑异常的细胞空间组织。
7. 空间药物 - 靶点互作分析
- 靶向潜力预测：通过 Drug2Cell 工具分析发现，靶向凝血因子 F3 的替索单抗（tisotumab vedotin）在哮喘上皮区与基底细胞和杯状细胞具有高结合潜力；抗 VWF 单克隆抗体卡普西珠单抗（caplacizumab）靶向内皮细胞；伊马替尼与肥大细胞和成纤维细胞的靶点结合，且治疗后靶点表达降低。
- 药物分布异质性：皮质类固醇（如氢化可的松）在气道壁广泛分布，优先作用于上皮区基底细胞、内皮细胞和黏液腺浆液细胞，提示其抗炎作用的多细胞靶点特性。
研究结论与意义
本研究通过单细胞空间转录组技术，首次绘制了健康与哮喘气道壁的高分辨率细胞互作图谱，揭示了由基底细胞、内皮细胞、杯状细胞和肥大细胞等组成的离散促炎细胞生态系统。研究发现，哮喘中这些生态系统的空间组织异常（如细胞邻近性增加）是驱动慢性炎症和治疗抵抗的关键机制，而 ACKR1 和 AREG+肥大细胞是潜在的治疗靶点。此外，伊马替尼的临床前研究表明，空间转录组可用于评估药物对细胞互作网络的影响，为个性化治疗和药物开发提供了新范式。
该研究不仅填补了气道壁细胞空间互作研究的空白，也为理解哮喘等慢性炎症性疾病的病理机制提供了全新框架，其建立的空间转录组分析 pipeline 和药物 - 靶点互作模型，将推动精准医学和新型疗法的发展。未来研究可进一步探索其他细胞类型（如嗜酸性粒细胞）的空间作用，并验证潜在靶点的临床转化价值。
