基于全面基因组分析的肿瘤诊断再分类指导精准医疗策略

本研究通过全面基因组测序(CGP)技术，对28例初始诊断与基因组特征不符的肿瘤病例进行二次病理评估，实现了疾病再分类或细化诊断。研究证实CGP不仅能识别临床可操作变异，还能辅助病理诊断，使75%病例获得FDA批准靶向治疗机会，为精准医疗提供新范式。

　　

在肿瘤诊疗领域，约3%-5%的恶性肿瘤被归类为原发灶不明癌(CUP)，这类患者往往面临诊断困难、治疗选择有限和预后不良的困境。传统病理诊断依赖于形态学观察和单基因检测，但在肿瘤异质性和罕见亚型鉴别方面存在明显局限。随着下一代测序(NGS)技术的普及，全面基因组分析(CGP)已成为晚期癌症的标准检测手段，但其在诊断验证方面的潜在价值尚未充分挖掘。

PathGroup与Labcorp Oncology的研究团队在《npj Precision Oncology》发表的研究，系统评估了CGP在肿瘤诊断再分类中的临床应用价值。研究团队从10,000余例临床病例中筛选出28例基因组特征与初始诊断不符的典型案例，采用FDA批准的PGDx elio组织检测panel（覆盖505个基因的SNV/indel、28个基因扩增和23个基因融合），结合病理学复核和分子肿瘤委员会(MTB)多学科讨论，探索基因组特征对诊断修正的指导作用。

关键技术方法包括：1)使用PGDx elio组织检测panel进行CGP分析；2)整合组织病理学、免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)结果进行二次评估；3)通过Qiagen临床解读系统进行变异临床意义分级；4)基于临床试验数据开展治疗结局建模分析。

CGP驱动的疾病再分类与细化
研究报道了7例疾病再分类案例，包括：非小细胞肺癌(NSCLC)重新分类为肾细胞癌(RCC，携带MET D1028E变异和VHL S111G胚系突变)、神经内分泌癌(NEC)修正为前列腺癌(PCA，检出TMPRSS2-ERG融合)等。21例原发灶不明癌被细化为具体亚型，包括胆管癌(CCA，IDH1 R132L/C突变)、黑色素瘤(BRAF V600E/CDKN2A W110^*
)等典型病例。

生物标志物驱动的治疗选择变化
基因组特征导致21/28例获得新的FDA批准靶向治疗选择，如EGFR L858R突变NSCLC患者可选用奥希替尼(osimertinib)，IDH1突变CCA患者适用ivosidenib。唯一治疗选择丢失案例为NSCLC重分类为RCC后，MET exon14跳跃突变不再符合适应证标准。

CGP指导的临床结局预测
治疗模型显示：EGFR-TKI使EGFR突变NSCLC患者中位无进展生存期(mPFS)延长至18.9个月；ALK-TKI治疗ALK融合NSCLC的mPFS达24个月；而IDH1抑制剂在CCA中疗效提升有限，凸显不同瘤种对靶向治疗的响应差异。

讨论与意义
该研究证实CGP在肿瘤诊断中的双重价值：既可作为生物标志物检测工具，又能作为诊断验证手段。通过整合基因组特征与病理学发现：1)75%的再分类病例获得精准治疗机会；2)解决了21例CUP患者的诊断困境；3)揭示了TMB-High、BRAF V600E等特征性变异在诊断中的权重。研究强调建立分子肿瘤委员会(MTB)对复杂病例决策的重要性，并指出当前临床实践中CGP使用率仍低于指南推荐水平。

这项研究为肿瘤精准诊疗提供了重要范式转变证据，表明CGP应被视为诊断流程的有机组成部分。特别是在CUP和疑难病例中，基因组特征可突破传统诊断局限，为患者争取更优治疗选择。随着靶向治疗药物的持续开发，这种整合诊断策略将展现更大的临床价值。