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为探寻预测精神病临床结局的生物标志物并解析其生物学机制，研究人员开展 AMP?SCZ 项目，对近 2000 名临床高危（CHR）及 640 名社区参与者随访两年，检测生物标志物，其成果为精神病预测及机制研究奠定基础。
论文解读
在精神疾病研究领域，精神分裂症及精神病的早期预测与机制解析一直是亟待突破的难题。目前，临床对精神病高危人群（CHR）的精准评估手段有限，缺乏可靠的生物标志物来预测疾病进展及转归。大量研究表明，遗传因素、应激相关激素失调、免疫炎症反应及氧化还原平衡紊乱等在精神病的发生发展中扮演重要角色，但这些因素如何相互作用并影响临床结局尚不清楚。为填补这一研究空白，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校等多个国际研究机构的科研团队开展了 “Accelerating Medicines Partnership? Schizophrenia（AMP?SCZ）” 项目，相关研究成果发表在《Schizophrenia》杂志上，为精神病的早期干预和机制研究提供了新方向。
主要关键技术方法
研究采用多中心、前瞻性队列研究设计，纳入 ProNET 和 PRESCIENT 两个国际队列，共招募近 2000 名 CHR 人群和 640 名社区对照参与者，进行为期两年的随访。研究中主要运用的技术方法包括：①多基因评分（PGS）分析，采用 Blended Genome Exome（BGE）测序技术，检测与精神分裂症及其他精神疾病相关的遗传变异；②唾液皮质醇检测，通过 ELISA 平台测定皮质醇水平，并采用 “residualization” 方法校正昼夜节律影响；③血浆蛋白质组学分析，利用 Olink 或 SomaScan 平台，对数千种血浆蛋白进行高通量检测，结合机器学习算法构建多变量风险预测模型。此外，研究还严格规范了生物样本的采集、处理及存储流程，以控制预分析因素对结果的干扰。
研究结果
体液生物标志物的生物学基础
血液中含有数千种蛋白质、分泌囊泡及细胞成分，参与全身各器官系统的稳态维持及功能整合，其成分可通过血脑屏障或迷走神经等途径影响脑功能。例如，细胞因子在病毒感染时可通过血液传递信号至脑，诱导类似精神病阴性症状的 “疾病综合征”。唾液皮质醇水平与血液高度相关，且唾液中仅含游离态活性皮质醇，更能反映下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA 轴）的真实功能状态。
多基因评分与精神病风险
精神分裂症具有高度遗传性，多基因评分（PGS）可综合基因组中多个风险等位基因的效应。研究表明，CHR 人群中最终转化为精神病的个体，其精神分裂症 PGS 显著高于未转化者及健康对照，且 PGS 分布前 10% 的人群患精神分裂症的风险是后 10% 人群的 10 倍。此外，注意缺陷多动障碍的多基因风险在 CHR 人群中也呈升高趋势。AMP?SCZ 项目采用的 BGE 测序技术，可有效捕获不同祖先人群的遗传变异，为跨种族研究提供了有力工具。
下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴功能障碍
HPA 轴过度激活与慢性应激密切相关，可导致糖皮质激素受体敏感性下降，进而影响皮质醇对急性应激的反应。多项研究显示，排除抗精神病药物影响后，CHR 转化者的基线唾液皮质醇水平显著高于未转化者及健康对照。将皮质醇水平纳入多变量风险预测模型后，可显著提高对精神病转化的预测效能。例如，在 NAPLS2 研究中，结合皮质醇水平的模型预测效能（AUC）较单纯临床指标提升显著。
系统慢性炎症与氧化还原失调
系统慢性炎症表现为促炎细胞因子（如白细胞介素 - 6、肿瘤坏死因子）及急性期蛋白（如 C 反应蛋白）水平升高，补体和凝血系统激活。CHR 转化者中，血管内皮生长因子、补体及凝血因子等水平存在显著差异，且基于炎症相关生物标志物的机器学习模型可有效区分 CHR 转化者与非转化者（AUC=0.88-0.91）。氧化还原失调（如活性氧与抗氧化防御失衡）与线粒体功能障碍密切相关，CHR 人群中氧化损伤标志物（如脂质过氧化产物）水平升高，且与精神病理症状及认知功能损害相关。例如，血浆外泌体中 miR-137/COX6A2 轴的异常可反映脑内小白蛋白中间神经元的功能障碍，其作为生物标志物的 AUC 高达 0.96。
蛋白质组学与多模态整合
血液蛋白质组学研究发现，精神分裂症相关的 “枢纽蛋白” 网络在 CHR 人群中已出现异常，这些蛋白通过顺式（cis）和反式（trans）作用调控基因表达及信号通路。AMP?SCZ 项目通过高通量蛋白质组学平台，检测数千种血浆蛋白，结合基线及随访数据，构建多变量风险分类器。初步结果显示，整合遗传、皮质醇及蛋白质组学数据的模型，可显著提高对精神病临床结局的预测准确性。
研究结论与意义
AMP?SCZ 项目通过大规模前瞻性队列研究，系统分析了遗传、HPA 轴、炎症及氧化还原等多系统生物标志物在 CHR 人群中的变化及其与精神病转归的关联。研究证实，多基因评分、唾液皮质醇水平及血浆蛋白质组特征可作为潜在的精神病风险预测指标，且多模态数据整合能进一步提升预测效能。该研究不仅为精神病的早期预警和个体化干预提供了新的生物标志物组合，也为揭示精神病的复杂病理机制（如神经 - 免疫 - 内分泌交互作用）提供了重要线索。此外，研究中建立的标准化生物样本采集及数据分析流程，为后续跨机构、跨种族的精神疾病研究提供了重要参考。未来，结合更多新型生物标志物（如 microRNA、代谢物）及数字健康技术，有望进一步推动精神病精准医学的发展。
