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自身免疫性疾病与乳酸水平的因果关系尚不明确。本研究利用双向两样本孟德尔随机化（MR）方法，分析多发性硬化（MS）等 7 种自身免疫性疾病与乳酸水平的关联，发现 RA、IBD 与乳酸水平存在潜在关联，为探索发病机制提供新视角。
自身免疫性疾病是一类因免疫系统异常攻击自身组织引发的复杂病症，包括多发性硬化（MS）、类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等。这类疾病临床表现多样、诊断困难，且发病机制尚未完全阐明。既往研究发现，乳酸作为糖代谢的重要产物，在多种疾病的病理过程中扮演关键角色，其水平变化与 MS、RA、炎症性肠病（IBD）等自身免疫性疾病存在关联，但这些关联多基于观察性研究或基础实验，因果关系尚不明确，且存在方向争议。例如，乳酸在 RA 患者的滑膜微环境中升高，可能影响成纤维细胞和巨噬细胞功能，但这是否为因果关系，或仅是疾病过程中的伴随现象，亟需更严谨的方法验证。
为解决这一科学问题，河南科技大学第一附属医院等机构的研究人员开展了一项双向两样本孟德尔随机化（MR）研究。该研究利用全基因组关联研究（GWAS）数据，以遗传变异作为工具变量，旨在明确 7 种自身免疫性疾病（MS、1 型糖尿病（T1D）、RA、IBD、克罗恩病（CD）、SLE、溃疡性结肠炎（UC））与乳酸水平之间的因果关系，并通过一系列敏感性分析增强结果的可靠性。研究成果发表在《Scientific Reports》。
研究主要采用以下技术方法：
- 双向两样本 MR 分析：运用逆方差加权法（IVW）、加权中位数估计法（WME）、加权模式法和 MR-Egger 回归等方法评估因果关联。
- 工具变量（IV）筛选：选取与自身免疫性疾病和乳酸水平全基因组显著关联的单核苷酸多态性（SNP），排除连锁不平衡（LD）影响，保留 F 统计量 > 10 的强工具变量。
- 敏感性分析：包括 Cochran’s Q 检验评估异质性、Steiger 检验确定因果方向、MR-PRESSO 检测并剔除异常值、留一法验证结果稳健性，以及 FDR 校正多重检验。
研究结果
工具变量筛选
- 正向分析（自身免疫性疾病→乳酸水平）：筛选出 510 个与 7 种自身免疫性疾病相关的 SNP 作为工具变量，各疾病对应的 SNP 数量为 36（T1D）至 117（IBD）不等，F 统计量均 > 10，表明工具变量强度充足。
- 反向分析（乳酸水平→自身免疫性疾病）：纳入 11 个与乳酸水平相关的 SNP，平均 F 统计量为 64.00，符合强工具变量标准。
因果效应分析
- 正向 MR 结果：IVW 法显示，7 种疾病与乳酸水平均无显著关联（FDR 校正 P>0.05）。但探索性分析中，WME 和加权模式法提示 RA 与乳酸水平存在名义关联（RA：WME OR=1.01，P=0.010；加权模式 OR=1.01，P=0.008），IBD 与乳酸水平通过加权模式法显示名义关联（OR=1.01，P=0.042），但均未通过 FDR 校正。
- 反向 MR 结果：IVW 法及其他模型均未发现乳酸水平对任何自身免疫性疾病的显著因果效应（FDR 校正 P>0.05）。
敏感性与多效性分析
- 异质性：除 T1D 外，其他疾病的正向分析均存在显著异质性（Cochran’s Q 检验 P<0.05），但随机效应模型结果稳健。
- 多效性：RA 的正向分析中，MR-Egger 截距项显著（P=0.018），提示存在水平多效性；其他分析未发现明显多效性。
- 方向性：Steiger 检验显示，除 T1D 外，其余疾病的正向因果方向均成立（P<0.001），而反向分析中仅 SLE 存在潜在反向因果可能（P=0.0865）。
结论与讨论
本研究通过双向 MR 分析，未发现 7 种自身免疫性疾病与乳酸水平之间存在稳健的遗传因果关联，但探索性结果提示 RA 和 IBD 与乳酸水平可能存在弱关联，需更大样本或更敏感方法验证。研究结果与既往观察性研究的差异，可能源于 MR 分析的是系统性乳酸水平，而非局部微环境（如 RA 滑膜液）的代谢变化，或受 GWAS 数据局限性、多效性等因素影响。
该研究的意义在于：
- 方法学价值：首次整合 7 种自身免疫性疾病与乳酸水平数据，运用 MR 方法严谨评估因果关系，为同类研究提供方法参考。
- 机制启示：尽管未证实强因果关联，但 RA 的局部乳酸微环境作用与系统性水平的差异，提示需进一步探索组织特异性代谢机制。
- 临床导向：否定乳酸作为自身免疫性疾病系统性因果因子的同时，强调动态监测局部乳酸水平（如滑膜液、肠道黏膜）的潜在价值，为生物标志物开发提供新思路。
研究局限性包括：依赖欧洲人群 GWAS 数据，限制结果普适性；未纳入疾病活动期分层分析；工具变量筛选可能排除弱效应遗传变异。未来需在多人群中验证，并结合单细胞测序等技术，深入解析局部代谢微环境与自身免疫性疾病的关联。
