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本综述聚焦小肠上皮细胞（如潘氏细胞（Paneth cells）、簇细胞（tuft cells））及免疫细胞（如上皮内淋巴细胞（IELs）、固有淋巴细胞（ILCs）等），探讨其在肠道稳态中的作用、功能异常与疾病（如炎症性肠病（IBD）、代谢综合征）的关联，及靶向治疗策略。
小肠上皮细胞与免疫细胞在健康和疾病中的特征
引言
胃肠道不仅是消化吸收的主要场所，也是免疫调节和微生物生态的关键界面。小肠上皮作为多功能屏障，整合饮食、共生微生物和病原体信号以维持肠道稳态。其中，潘氏细胞和簇细胞在协调肠道稳态中发挥不可或缺的作用。小肠免疫细胞包括上皮内淋巴细胞（IELs）、固有淋巴细胞（ILCs）、树突状细胞（DCs）、T 和 B 淋巴细胞等，形成高度特化的防御系统，其相互作用在免疫激活与耐受之间维持微妙平衡，对肠道稳态至关重要，并与疾病的发生发展相关。潘氏细胞、簇细胞和免疫细胞除各自独特功能外，在肠道免疫和上皮再生中紧密相连，任何一种细胞功能障碍都会破坏肠道平衡，导致慢性炎症、菌群失调或屏障功能障碍，如炎症性肠病（IBD）、乳糜泻和代谢综合征等。近年来转化研究强调了它们在疾病发病机制中的作用，并将其确定为再生医学和免疫调节的潜在治疗靶点。本综述深入探讨小肠上皮细胞和免疫细胞的结构和功能特征，明确其在肠道稳态中的作用及功能障碍在疾病状态中的意义，并探索利用这些细胞独特特性治疗肠道和全身性疾病的新兴治疗策略。
小肠上皮细胞
肠上皮细胞（IECs）在维持肠道健康、营养吸收、免疫防御和屏障功能方面至关重要。多种信号通路对这些细胞的调节确保了肠道的稳态，而这些过程的中断会导致一系列胃肠道和全身性疾病。了解这些细胞复杂的生物学特性为治疗干预提供了有希望的机会，特别是在 IBD、代谢紊乱和感染等疾病中。随着深入研究不断揭示肠上皮细胞功能的复杂性，可能会出现新的治疗策略来改善胃肠道及相关疾病患者的预后。以下重点讨论潘氏细胞和簇细胞，因为这两种特化细胞类型在维持肠道健康中起关键作用：潘氏细胞是肠道免疫的组成部分，簇细胞参与检测环境变化和调节免疫反应。了解它们的功能和相互作用为肠道稳态和相关疾病的潜在治疗方法提供了新见解。
小肠中的潘氏细胞
人类肠道是大量微生物的家园，与宿主形成复杂而密切的关系。肠道共生微生物在许多生理过程和维持肠道免疫稳态中起着至关重要的作用，通过促进肠黏膜免疫系统的成熟和对病原微生物入侵的抵抗力，为宿主的防御系统做出重要贡献。IECs 通过提供物理屏障和分泌包括抗菌肽（AMPs）在内的各种抗菌因子，成为维持肠道免疫稳态和抵御肠道病原体的关键力量，其中潘氏细胞是 AMPs 的主要来源之一。潘氏细胞位于小肠隐窝底部，其特征是含有充满 AMPs 和信号分子的大颗粒，这些特化上皮细胞是小肠免疫系统的组成部分，调节微生物种群并促进健康的肠道环境。最近的研究发现，它们不仅参与肠道免疫，还参与上皮再生、与微生物群的相互作用和全身健康。在此，深入探讨潘氏细胞在小肠稳态、免疫调节、与胃肠道和代谢疾病的联系以及潜在治疗意义中的作用。
潘氏细胞的位置
潘氏细胞具有高度极性，顶端颗粒最靠近肠腔。组织学上，潘氏细胞呈金字塔形，由于其丰富的分泌颗粒（富含蛋白质和肽），用伊红染色呈强阳性。它们主要分布在回肠和空肠，与微生物负荷较高的区域一致，这种定位反映了一种进化适应，使潘氏细胞能够有效保护隐窝底部的肠干细胞（ISCs），同时调节肠道微生物环境。
潘氏细胞的抗菌免疫
潘氏细胞产生几种关键的 AMPs 和酶来破坏病原微生物，包括 α- 防御素、溶菌酶、分泌型磷脂酶 A2（sPLA2）和再生胰岛衍生蛋白 3（RegIII）。人类潘氏细胞产生的主要 AMPs——α- 防御素（HD5 和 HD6）对多种细菌、真菌和病毒高度有效，在调节肠道微生物生态、维持宿主防御和微生物稳态之间的平衡方面起着关键作用。寄生虫诱导的 Th1 细胞和肠道菌群失调协同驱动干扰素（IFN）-γ 介导的潘氏细胞丢失，突出了免疫反应与肠上皮屏障完整性之间的关键联系。特别是 HD6 通过形成自组装肽纳米网捕获和中和病原体，增强黏膜先天免疫。此外，潘氏细胞利用分泌性自噬释放溶菌酶（一种关键的抗菌蛋白）来应对肠道细菌感染，尤其是革兰氏阳性菌，这一过程破坏细菌细胞完整性，对调节小肠细菌种群至关重要。有趣的是，LRRK2 对潘氏细胞中溶菌酶的表达是可有可无的，表明其在潘氏细胞抗菌功能中的作用有限。sPLA2 分解细菌膜磷脂，从而削弱细胞壁并破坏细菌功能。RegIIIγ（在小鼠中发现）与细菌肽聚糖结合，进一步破坏细胞壁并防止细菌定植。这些分子的释放通常是对微生物存在或免疫信号的反应，对维持可控的细菌环境、防止病原体过度生长和保护肠道免受侵袭性感染至关重要。
潘氏细胞是先天免疫系统的组成部分，是抵御肠道病原体的第一道防线，通过多种机制识别和响应微生物信号，表达各种病原体识别受体（PRRs），包括 toll 样受体（TLRs）和 NOD 样受体（NLRs），它们检测病原体相关分子模式（PAMPs）。细菌成分激活 TLRs 或 NODs 会触发 AMPs 分泌，增强肠道防御。NOD2 是一种检测细菌细胞壁成分 muramyl 二肽的 PRR，检测到后，NOD2 启动信号级联反应，导致 AMPs 产生增加和炎症反应。NOD2 突变与克罗恩病相关，因为它们损害 AMPs 分泌，削弱潘氏细胞功能，并增加对菌群失调和肠黏膜炎症的易感性。潘氏细胞还响应微生物或免疫信号分泌细胞因子如 IL-17 和 IL-22，进一步调节附近免疫细胞的活性，这对协调先天免疫反应和维持黏膜免疫至关重要。
潘氏细胞通过调节肠道微生物群间接支持适应性免疫，这会影响适应性免疫细胞的抗原暴露。研究表明，潘氏细胞功能障碍会破坏肠道微生物稳态，导致菌群失调，并促进小鼠内脏超敏反应的发展，这些发现强调了潘氏细胞在调节肠道微生物群中的关键作用及其在以肠道敏感性增强为特征的胃肠道疾病病理生理学中的潜在参与。这种相互作用促进了对共生细菌的免疫耐受，并有助于防止失控的黏膜炎症。此外，潘氏细胞衍生的细胞因子（如 IL-17、IL-22、肿瘤坏死因子（TNF）-α、B 细胞活化因子（BAFF））创造了有利于 B 细胞产生 IgA 的免疫环境，加强了黏膜防御。先前的研究表明，人类潘氏细胞表达聚合免疫球蛋白受体（pIgR）mRNA 和蛋白，表明它们积极参与获得性免疫。通过促进免疫球蛋白向肠腔的转运，潘氏细胞不仅有助于先天免疫防御，还有助于适应性免疫反应，强调了它们在维持肠道免疫和稳态中的多方面作用。此外，潘氏细胞在与肠道微生物群维持共生关系中也起着关键作用，通过选择性分泌 AMPs，潘氏细胞塑造了一个有利于有益微生物群同时抑制病原体的微生物群落。这种调节不是单方面的，相应地，微生物代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）也影响潘氏细胞功能。例如，最近的研究强调了潘氏细胞与 SCFAs（肠道微生物群产生的关键代谢物）之间的复杂相互作用，SCFAs 如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐已被证明会影响潘氏细胞功能，特别是在调节肠道免疫和屏障完整性方面，这些脂肪酸主要通过 IECs 上表达的 G 蛋白偶联受体如 GPR41 和 GPR43 发挥其深远影响，SCFAs 的存在促进潘氏细胞分泌 AMPs，增强肠道对病原体的防御。
潘氏细胞对 ISCs 的调节
潘氏细胞最关键的作用之一是支持 ISC 生态位。ISCs 位于 Lieberkühn 隐窝中潘氏细胞附近，负责肠上皮的快速再生，这种关系通过各种信号机制维持。潘氏细胞产生 Wnt 配体，激活 ISCs 中的 Wnt 信号。潘氏细胞衍生的 IL-22 通过增强 ISC 活性驱动上皮再生，突出了其在肠道修复和稳态中的关键作用。Wnt 信号对 ISC 增殖和自我更新至关重要，使新上皮细胞不断供应。潘氏细胞分泌的表皮生长因子（EGF）促进 ISC 存活和增殖，尤其是在上皮损伤期间，这种生长因子通过加速修复过程帮助维持肠屏障完整性。此外，通过表达 Notch 配体如 Delta 样配体 4（Dll4），潘氏细胞影响 ISC 分化，并帮助平衡上皮内吸收和分泌谱系的产生。通过这些机制，潘氏细胞确保上皮屏障完整性并促进快速组织修复，这对维持肠道屏障功能和防止病原体易位至关重要。
疾病中的潘氏细胞
鉴于潘氏细胞在肠道稳态中的关键作用，其功能障碍与多种疾病相关。在克罗恩病中，NOD2、ATG16L1 和 XBP1 等基因突变会损害潘氏细胞功能，导致 AMPs 产生减少、菌群失调和慢性炎症。潘氏细胞功能障碍加剧了对共生细菌的异常免疫反应，这是 IBD 发病机制的核心。沙门氏菌和李斯特菌等病原体直接靶向或损害潘氏细胞，损害肠道的抗菌防御。此外，产毒素细菌如艰难梭菌会破坏潘氏细胞功能，使肠道更容易定植和感染。新兴证据表明，潘氏细胞功能障碍深刻影响代谢稳态，可能由于肠道菌群失调，潘氏细胞活性改变与肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征相关。潘氏细胞功能障碍引起的肠道微生物群组成变化可能导致低度全身炎症，影响代谢途径。潘氏细胞功能障碍通过其对微生物平衡的影响，与肠道外自身免疫性疾病相关，包括类风湿性关节炎和 1 型糖尿病。先前数据表明，通过药理学将肠上皮细胞重编程为产生胰岛素的细胞可有效降低糖尿病动物的血糖水平，通过利用肠道的再生潜力为糖尿病提供了一种新的潜在治疗策略。微生物群的破坏可能导致肠道通透性增加，使微生物产物进入体循环并触发免疫反应。
基于潘氏细胞的治疗潜力
针对潘氏细胞功能的治疗策略有望用于治疗胃肠道和代谢疾病。旨在增强 AMPs 产生的治疗策略，如防御素模拟物或 AMPs 诱导剂，可以增强潘氏细胞功能受损患者（如 IBD 患者）的肠道防御。对于影响潘氏细胞功能的基因突变（如克罗恩病中的 NOD2 或 ATG16L1 突变），基因治疗或基于 CRISPR（成簇规律间隔短回文重复序列）的编辑可能恢复正常基因功能，潜在地改善 AMPs 产生并减少炎症。施用益生菌或益生元来改变肠道微生物群可能间接增强潘氏细胞功能，促进平衡的微生物环境并促进 AMPs 产生。通过生物制剂或靶向促炎细胞因子的小分子减轻肠道炎症，可能有助于减轻潘氏细胞功能障碍并改善上皮屏障完整性。
尽管在理解潘氏细胞生物学方面取得了重大进展，但仍有许多问题未被研究。了解潘氏细胞如何适应环境和微生物信号可揭示这些细胞如何应对疾病状态。对 Wnt、Notch 和 NOD2 以外的信号通路（尤其是参与代谢调节的通路）的研究可能揭示新的治疗靶点。关于潘氏细胞如何影响全身状况（包括自身免疫和代谢疾病）的研究可能揭示潘氏细胞与疾病之间的新关系。
潘氏细胞是肠道稳态的基础，与抵御病原体、调节免疫反应和支持上皮更新有关。潘氏细胞功能障碍对肠道和全身健康有重要影响，尤其是在炎症和代谢疾病中。随着研究的不断深入，针对潘氏细胞的治疗策略可能为治疗与肠屏障功能障碍、微生物失衡和免疫失调相关的疾病提供新方法。更好地了解潘氏细胞为精准医学的未来带来了希望。
小肠中的簇细胞
簇细胞是主要存在于胃肠道的特化化学感觉上皮细胞，在维持肠道稳态中起重要作用。这些细胞因其顶端表面伸出的特征性微绒毛簇而得名，位于肠上皮中，尤其是在小肠中。最近的一项研究表明，簇细胞对肠道免疫防御、上皮再生和微生物平衡的调节至关重要，使其成为胃肠生理学的核心。
簇细胞在免疫调节和免疫病理学中的作用
簇细胞因其独特的形态而易于识别，其特征是从细胞顶部伸出长的毛发状微绒毛。这些微绒毛密集地充满化学感觉受体，使簇细胞能够感知各种刺激，包括微生物信号、过敏原和代谢物（如 SCFAs）。这些化学感觉受体的存在使簇细胞能够作为肠道中的 “传感器”，检测环境变化并启动适当的反应。这些细胞战略性地位于其他关键上皮细胞（包括杯状细胞、潘氏细胞和肠内分泌细胞）附近，进一步强调了它们在协调免疫反应和肠道稳态中的作用。最近的研究发现了人类肠道中簇细胞的关键再生潜力，揭示了它们作为储备干细胞的作用，能够在组织损伤后促进上皮再生。研究表明，簇细胞响应免疫信号增殖并转分化以产生各种上皮细胞类型，从而修复受损组织。值得注意的是，与祖细胞或干细胞不同，簇细胞可以在严重损伤（如辐射）后存活，并继续产生恢复肠道功能所需的细胞类型，这一发现突出了它们在维持肠道稳态中的重要作用，表明了它们在再生医学中的潜力。当簇细胞检测到有害病原体或肠道微生物群组成的破坏时，它们会激活免疫系统，然后触发先天和适应性免疫反应，这一过程对于抵御感染和维持肠道中平衡的微生物环境至关重要。簇细胞的一个显著特征是它们参与免疫监视。先前的研究表明，肠上皮簇细胞是蠕虫感染期间 2 型黏膜免疫的重要启动者。这些以化学感觉功能著称的细胞检测到寄生虫的存在，并通过释放细胞因子如 IL-25 触发免疫反应，随后激活 2 型固有淋巴细胞（ILC2s），这对启动 2 型免疫反应至关重要。通过这种机制，簇细胞在通过协调免疫激活和确保对蠕虫的适当反应来防御肠道寄生虫感染中起着关键作用，这种免疫激活级联对于对抗寄生虫感染和维持肠道完整性至关重要。簇细胞还与其他免疫细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞和 DCs）通信以调节炎症反应，这些相互作用确保免疫系统在没有慢性炎症或组织损伤的情况下对威胁做出适当反应。簇细胞对免疫反应的精确调节在保护肠道免受感染和过度免疫激活方面起着关键作用。簇细胞具有化学感觉功能，响应肠道病原体或应激产生细胞因子如 IL-25，激活 ILC2s 以驱动 2 型免疫反应，这种机制对抗蠕虫感染、调节免疫平衡、防止过度炎症并维持肠道稳态。此外，它们在感染或损伤期间调节免疫反应的能力强调了它们在自身免疫性疾病（包括食物过敏、哮喘和 IBD）中的潜在参与，簇细胞可能导致过度的免疫反应，导致慢性炎症。相反，它们未能激活适当的免疫反应可能会损害肠道抵御感染的能力，这表明簇细胞功能的微妙平衡对于最佳肠道健康是必要的。
肠屏障完整性的维持
除了免疫调节外，簇细胞在维持肠上皮屏障完整性方面也起着关键作用。簇细胞通过检测上皮衬里的破坏并向其他细胞（包括 ISCs）发出信号以启动修复过程，作为对这些挑战的早期反应者。这种再生功能在肠壁受损的情况下（如 IBD 或感染后）尤为重要。簇细胞通过影响干细胞分化帮助促进上皮更新，并确保受损组织的快速修复。通过协调组织再生，簇细胞有助于维持肠道的屏障功能，防止微生物易位，并促进整体肠道健康。小肠中的簇细胞已被确定为抗损伤干细胞的关键来源，有助于炎症损伤后的组织再生。最近的研究强调，簇细胞具有在严重损伤（如辐射）后存活的独特能力，这通常会损害其他上皮干细胞，这些细胞在收到免疫信号后可以增殖，使其能够转分化并产生所有类型的 IECs，从而在损伤后恢复肠上皮完整性。这种再生潜力突出了簇细胞在维持肠道稳态中的关键作用，并为再生医学中的治疗应用开辟了可能性。此外，簇细胞还在维持肠道通透性中起作用，这种调节对于防止有害细菌和毒素泄漏到血液中至关重要，这可能进一步引起全身炎症和免疫激活。因此，簇细胞功能的破坏会导致肠屏障完整性受损，导致肠漏综合征等疾病，这与多种自身免疫和代谢紊乱有关。
簇细胞对肠道微生物群的调节
新兴证据表明，簇细胞在调节肠道微生物群（存在于肠道中的复杂微生物群落）方面起着重要作用。簇细胞通过分泌 AMPs 和黏液影响微生物组成，这两者对于抑制有害细菌的生长和支持有益微生物的生长至关重要。簇细胞功能的破坏会导致肠道菌群失调（有益微生物相对丰度的不平衡），这与多种胃肠道和全身性疾病有关。通过其化学感觉功能，簇细胞帮助维持平衡的肠道微生物组，促进有益细菌的生长，同时抑制有害病原体，这种与微生物组相关的调节作用突出了簇细胞在整体肠道健康和免疫调节中的重要性。Schneider 等人揭示，簇细胞通过与 ILC2s 的相互作用在小肠重塑中起关键作用，这是由特定代谢物触发的。这些簇细胞被丁酸盐等代谢物激活后，释放细胞因子刺激 ILC2s 启动肠上皮的变化，促进组织修复和适应。簇细胞 - ILC2 回路对于肠道对环境变化和压力源的反应至关重要，调节免疫功能
