综述：酒精相关性肝病的免疫学机制与新兴治疗靶点

这篇综述深入探讨了酒精相关性肝病（ALD）的免疫学机制，聚焦炎症在疾病进展中的核心作用，系统梳理了免疫细胞（如Kupffer细胞、中性粒细胞）、细胞因子（如TNF-α、IL-1β）及肠-肝轴等多器官互作网络，并评述了靶向炎症通路（如CCR2/CCR5、IL-8/CXCL1）的临床研究进展，为精准治疗策略提供了新视角。

　　

引言

酒精滥用已成为全球健康威胁，每年导致约300万人死亡。肝脏作为酒精代谢的核心器官，易受其毒性代谢产物（如乙醛、ROS）损伤，引发从单纯脂肪变性到肝纤维化、肝癌的疾病谱。其中，严重酒精性肝炎（sAH）的28天死亡率高达20%，但现有治疗手段匮乏，亟需揭示其分子机制。

肝脏炎症的诱因与进展因素

酒精代谢物的直接损伤
乙醇通过ADH、CYP2E1和CAT途径代谢为乙醛，后者与蛋白质、磷脂形成加合物，破坏细胞功能。CYP2E1^↑导致ROS（如羟基乙基自由基）蓄积，引发脂质过氧化（如4-HNE），激活DAMPs并触发炎症。

肠道菌群紊乱
酒精破坏肠黏膜屏障，促使LPS等PAMPs易位至肝脏，通过TLR4激活Kupffer细胞（KCs），释放TNF-α、IL-8，招募中性粒细胞，加剧肝损伤。

免疫应答激活
先天免疫（KCs、中性粒细胞）与适应性免疫（T/B细胞）协同作用。中性粒细胞通过NETs和ROS促进肝细胞凋亡，而Th17细胞分泌IL-17A加速肝星状细胞（HSCs）活化，驱动纤维化。

免疫细胞的作用

巨噬细胞的双面性
KCs通过TLR4-MyD88-NF-κB通路促炎，但亦参与肝再生。ER蛋白Nogo-B缺失可诱导KCs抗炎表型。单核源性巨噬细胞（MoMFs）中Ly6C^hi亚群促进损伤，而Ly6C^low亚群参与修复。

中性粒细胞的异质性
sAH患者肝脏存在IL-8⁺中性粒细胞亚群，通过自分泌循环放大炎症。高密度中性粒细胞（HDNs）释放NETs激活HSCs，低密度中性粒细胞（LDNs）则功能耗竭，增加感染风险。

B/T细胞的复杂角色
B细胞产生的抗体与乙醛-蛋白加合物形成免疫复合物，激活补体系统。CD8⁺ T细胞在肠肝间异常分布，MAIT细胞功能缺陷加剧细菌易位。NK细胞减少和ILC1s扩增通过IL-17A促进脂肪变性。

细胞因子与趋化因子网络

TNF-α和IL-1β通过NF-κB/MAPK通路驱动炎症，而IL-22通过STAT3促进肝再生。IL-8/CXCL1是中性粒细胞趋化的关键介质，其受体CXCR1/2阻断可减轻肝损伤。IL-6具有双重作用，既促炎又通过JAK/PI3K/Akt抑制凋亡。

肝细胞与非实质细胞的互作

损伤肝细胞释放MIF、LECT2等肝动素（hepatokines）调控免疫微环境。肝窦内皮细胞（LSECs）上调ICAM-1/E-选择素促进白细胞黏附。HSCs分泌TGF-β和胶原，与免疫细胞形成正反馈环加速纤维化。

肝外器官的交互作用

肠道菌群代谢物（如SCFAs、胆汁酸）通过TGR5/cAMP抑制KCs炎症。脂肪组织释放的脂联素（adiponectin）具有抗纤维化效应，而瘦素（leptin）促进HSCs活化。脑-肝轴中，迷走神经释放乙酰胆碱通过α7nAChR抑制TNF-α产生。

靶向炎症的治疗进展

临床试验中，IL-22类似物F-652可改善MELD评分，但IL-1抑制剂（anakinra）疗效不佳。粪菌移植（FMT）和益生菌（如Lactobacillus rhamnosus GG）通过恢复菌群平衡缓解肝损伤。未来需结合精准医学，针对患者炎症异质性设计个体化方案。

结论与展望

炎症在ALD中兼具破坏与修复双重性，靶向特定免疫亚群（如IL-8⁺中性粒细胞）或器官互作通路（如肠-肝轴）可能突破当前治疗瓶颈。多组学技术与高分辨率炎症图谱将助力实现精准干预。